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关于孤独症病因研究的若干思考

admin 发表了文章 • 0 个评论 • 206 次浏览 • 2019-04-24 15:41 • 来自相关话题

作者:孙敦科
  引言:格列卫研发过程的启示
Introduction:Inspirations from R&D of Glivec
        格列卫(Imatinib Mesylate)已被世界卫生组织列入基本药物标准清单,它把慢性粒细胞白血病人的5年存活率从原来的不到30%,一下子提高到将近90%,且5年后,接近100%的病人获得了缓解,掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史。
        格列卫诞生的故事非常感人。从1960年费城染色体开始到美国FDA批准,整整41年时间才研发出来,如果算上1889年开始的癌症基础理论,时间过去了将近130年。期间从提出创新研究方向的斯蒂芬·派吉特(Stephen Paget),到发现9号染色体断裂导致长臂位移造成22号变异的珍妮特·罗莉(Janet Davison Rowley),从发现病因到研发格列卫的五虎将,一代又一代,多国科学家(德国、荷兰、美国)呕心沥血的努力和不折不饶的坚守,很多人甚至一直到去世都没能看到这个药物的诞生。
 格列卫的故事给予我国孤独症群体最现实的启示是:
1)基础研究往往过程很漫长,需要耐心,更需要切实的支持;
2)攻坚克难的科学家们离不开国际合作和资源共享;
3)新药的研制需要巨额的投资,没有阿历克斯·迈特对德鲁克理论的支持,没有诺华制药的CEO魏思楽为拯救病人的生命而做不挣钱的赔本买卖的仁心,就没有格列卫的诞生。
4)没有质疑就不会有格列卫。华裔科学家的贡献不可忘却。1923年,一位叫佩因特的美国细胞遗传学家发表论文,用压片法证明人类有48条染色体。他的结论显然是错的,但是这个结果在当时的学界却无人反对,一直维持了32年之久!直到1956年1月,一位不迷信的华人科学家蒋有兴发表论文,推翻美国权威的说法,确定人类有46条染色体,开创了人类细胞遗传学的历史。同样的道理适用于孤独症病因的探索。
5)患者及其亲属表现出惊天地泣鬼神的奉献精神。没有募集了4000名患者签名的苏珊·迈克拉玛拉(Suzan Mcnamara,她坚定的说:如果我的死能为其他患者带来生命,那我的死就算是有价值了!)以及带头以身试药的病人Lopossa(她对科学家们说:来吧,就让我的死带来更多人的生。不要担心,我自己的墓碑我都准备好了。)就不会有2001年被FDA批准上市的格列卫。
 1.筚路蓝缕,以启山林
Great Hardships Encountered in Pioneer Work in 1990s
        中国的孤独症家长能够从格列卫的故事中强烈感受到:做基础研究的人,也许一辈子都没有重大突破,但后人却有可能踩在他们的肩膀上,总有一天继往开来者会取得突破。孤独症基础研究在中国改革开放之初,代表人物之一是杨晓玲教授。她在上世纪九十年代初的贡献人所共知,她创立了北京市孤独症儿童康复协会,开创了为我国孤独症患者的一生做准备的救助事业。鲜为人知的是,在师从美国著名儿童精神病学家彼得·唐奎(Peter Tanguay)教授、学成归国一腔热情准备报效国家的她,在极其艰苦的条件下,开创了我国在孤独症领域的基础研究,她带的研究生们在病因研究从染色体结构异常,免疫功能,异常蛋白结构方面进行过初步探索;临床研究从国际标准化诊断方法及心智发育特征的比较研究都有所涉足。
        她走过的是一条没有足够的必要资金,没有必要的团队/编制,没有必要的先进仪器设备,遍布荆棘的道路。这样条件下的探索研究可以说是筚路蓝缕,以启山林,为后来者奠定了继续攀登的阶梯。但杨大夫却谦逊地说: “过去研究生和我做的……基础研究,现在看起来相当粗,水平更谈不上。只能说明中国大陆临床医生当时的尴尬境况,也只能说明我们对孤独症探究的心切,不管怎样就是要干!”毫无疑问,这些奠基之作是零的突破,在当时就已经相当了不起了!我们永远不应该忘记。
 2.艰辛探索, 窥豹一斑
A Limited View of arduous explorations
从那时起,我国科学家的艰辛探索从来没有停止过,近年来他们取得的成就见诸媒体报道的主要有:
2-1 2015年11月30日,北京大学第六医院张岱教授领导的团队在美国《国家科学院学报》(ProcNatlAcadSci U S A)发表题为“Synaptic P-Rex1 signaling regulates hippocampal long-term depression and autism-like social behavior”的研究论文,揭示了海马CA1区兴奋性神经元突触后P-Rex1信号通路在调控长时程抑制和孤独症相关社交行为中的作用。报告说,一种名为PREX1的基因与中国汉族人群孤独症存在显著关联。该成果可能有助于孤独症的早期遗传诊断,也为开发孤独症药物提供了潜在的靶点。但张岱教授也强调,他们获得的PREX1基因与孤独症关联的证据是在汉族人群中获得,目前他们尚未见到该基因与其他人群孤独症遗传关联研究的报道。自1998年至今,张岱教授以了解精神分裂症和孤独症的发病机理以及寻找新的药物治疗靶点为长期研究方向。(据2015年12月2日新华网)
2-2 为了解决孤独症谱系障碍高度异质性的问题,中南大学夏昆教授课题组与美国华盛顿大学(University of Washington)Evan E. Eichler教授课题组合作,通过孤独症基因型-表型关联研究计划(Genotype and Phenotype Correlation for Autism, GPCA),以寻找特异表型与特异基因之间的对应关系,他们运用一种新的高效、快速且廉价的靶向捕获技术--分子倒置探针(Molecular Inversion Probes, MIPs)方法在1647例中国人群孤独症患者中完成了针对213个前期研究所提示的孤独症风险基因的靶向捕获测序,这是国内第一次完成的大规模中国人群孤独症样本的候选基因靶向测序。2016年11月3日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了他们的一篇合作研究论文:“De novo genic mutations among a Chinese autism spectrum disorder cohort”。该研究一共鉴定了12个新的孤独症高风险基因;与欧美人群患者相比,某些基因的突变表现出明显的人群差异。这是该课题组继2014年在精神病学期刊《分子精神病学(Molecular Psychiatry)》上发表国内第一个中国人群儿童孤独症全基因组关联研究论文之后的又一重要成果。这些成果将有助于孤独症的早期诊断和干预,为孤独症患者的个体化治疗提供新的思路。夏昆教授是国家973计划“儿童孤独症的遗传基础及其致病的机制研究”项目的首席科学家,他从2007年开始对孤独症产生兴趣,下一步课题组将收集符合统一标准的孤独症谱系障碍临床遗传资源,并构建中国孤独症临床遗传资源数据库。(据2016年11月23日《光明日报》、2015年11月12日三联生活周刊)
2-3 2016年1月26日,题为《MECP2转基因猴的类孤独症行为表征与种系传递》的研究论文登上了国际顶尖学术期刊《自然》(Nature)。与2014年受到极大关注的基因敲除猴成果不同,在这篇论文中,中国科学院上海神经科学研究所研究员、博士生导师仇子龙和他的团队在食蟹猴中转入了人源基因MeCP2(全称是methyl-CpG binding protein 2,即第二个与甲基化DNA结合的蛋白质)。多年来,科学家对孤独症的研究早已从临床病理层面深入到细胞以及分子的病理层面。已有研究显示,MeCP2基因功能的缺失会导致瑞特综合征,该病症发于女童,患者表现出类孤独症的行为特征;而当含有MeCP2基因的染色体区段发生拷贝数倍增时,则会导致MeCP2倍增综合征,让男性患者表现出严重孤独症症状。一旦在猴子身上发现了有效的干预方式,很容易过渡到人类。这是为什么猴子模型那么受重视的原因。该项目“首次建立了携带人类孤独症基因的非人灵长类动物模型,为深入研究孤独症的病理与探索可能的治疗干预方法提供了重要基础。”一位Nature的评审如是评价。(据2016-01-26中国科学报、搜狐网)
2-4 关于孤独症病因研究在世界范围的最新进展,2018年10月27日美国霍普斯金大学医学院Lieber脑研究所杨峰博士应邀在厦门做了题为《孤独症最新研究及治疗方案》的学术报告,可供参考。
 3.病因研究,若干思考
Some Thoughts on Etiological Study of autism in China
        上述关于我国近年来孤独症病因研究进展的报道,引起了我们一系列的思考:
3-1 提高投入,加速研究。
        四分之一世纪以来,随着经济发展、国力的增强,国家对孤独症科研的投入在不断增加。以2017年张岱教授主持的课题“孤独症神经发育相关易感基因筛选及功能解析” 为例,获国家自然科学基金重点项目资助,直接经费人民币290万元。但显然还远远不够。一项发表于2014年《美国医学会杂志·儿科学》的研究显示,与孤独症相关的居家、医疗、教育成本和健康服务非常可观。研究显示,一名美国ASD共病智力残疾的个体一生要花费240万美元(约相当人民币1680万,是张岱教授获得的直接经费的5.8倍);在英国,要花费150万英镑(约220万美元)。如果没有共病智力残疾,美国和英国的个体分别要花费140万美元和92万英镑(约140万美元)。世界卫生组织估计,中国有60万—180万孤独症患儿,有学者认为这一数字已达150万—780万人。据2015年11月8日《劳动报》报道,“昨天在沪开幕的亚太地区孤独症论坛上,主办方公布了国内第一个关于孤独症患病情况的权威统计结果。”“由复旦大学附属儿科医院牵头联合全国11家单位开展的最新调查显示,我国正常学校中6-12岁儿童的孤独症患病率达0.41%(不包括无法统计的因病失学在家患儿)”。而据中新网上海2017年4月2日电,这一数字被同一“孤独症诊治与临床研究中心”修正为千分之七。目前,至少60%—70%的患儿不能独立生活,需终生照顾,给家庭和社会造成了沉重的精神和经济负担。与其年复一年背上越来越沉重的包袱,不如痛下决心大幅度增加科研投入,加速病因研究。我们是社会主义国家,可以集中财力办大事,而今事关数以百万计孤独症人士家庭福祉的病因探索及药物研发,发改委、财政部、科技部、卫生部、制药国企等有关部委和企业都是责无旁贷的。
3-2 成绩有目共睹,仍需急起直追。
        上述三项研究不但填补了中国孤独症研究领域的空白,在国际上也属于领先水平,成果获得了国际顶尖学术刊物的肯定。与此同时,据报道,在Web of Science 数据库中,截至2016年初,“autism”的研究文章数已达7109条。夏昆课题组的GPCA是一个长期连续性的研究计划,目前第二期已经完成和第一期相当的样本量,总计已经完成了3000多例患者。但如此规模的样本在国际上并不是首次,比如SSC(Simons Simplex Collection)已经完成2500多个孤独症家庭外显子组测序,ASC(Autism Scimplex Collection)也已经完成了4000多例孤独症样本的测序。需要如此多的样本主要还是因为它的临床表型和遗传病因异质性的问题。
3-3 新生力量已经崭露头角,希望在人间。
        发表在ProcNatlAcadSci U S A的论文,北京大学第六医院博士后李俊是该论文的第一作者,北京大学第六医院张岱教授和中科院昆明动物研究所徐林为该文通讯作者。发表在Nature Communications的论文,2013级遗传学专业博士生王天云为第一作者,夏昆教授和美国科学院院士Evan E. Eichler教授为共同通讯作者。发表在Nature这篇文章的共同第一作者李霄,是几年前作为技术员加入仇子龙课题组的一名硕士生,是个做事非常仔细的男生,受过很好的基础训练。仇子龙告诉他,这个工作很重要,但是要冒很大的风险,无法考虑投入产出。李霄最后独立完成了行为学的所有分析。
3-4 揭开孤独症之谜远比攻克慢白艰难,国际合作需要继续扩大。
        据南方日报2012年4月19日报道:由美国孤独症之声、杜克大学、匹兹堡大学、多伦多大学、中国科学院北京生命科学研究院、中南大学湘雅医学院、复旦大学附属儿科医院和深圳华大基因研究院联合国内外多家科研院校开展的“10000个孤独症基因组研究计划”,将对来自2000个孤独症家庭的约10000个人的基因组进行研究,希望找到导致孤独症这种终身发育障碍疾病的遗传标记和风险基因,“预计在2—3年内完成所有测序和分析”。但时至今日,我们未见后续报道。
        张岱课题组和中科院昆明动物研究所徐林合作。仇子龙研究组和苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作。夏昆课题组与与美国华盛顿大学Evan E. Eichler教授课题组合作。而早在2004年由美国全国孤独症研究联盟发起的孤独症基因组计划,即AGP,由代表19个国家的50个学术和科研机构组成,许多在全世界处于领先地位的基因研究人员共同投入资源,来寻找这一毁灭性障碍的基因方面的原因。由于孤独症潜在危险因素的多样性,积极主动参与像孤独症基因组计划这样的国际大型合作将是绝对需要的。唯有全世界研究人员团结起来共同努力,科研方面的突破才能更快来到。
3-5  要为科学家搭建权威的、有公信力的传播平台。
        关键的是需要一个平台,尤其是需要一个权威的、公信力高、有学术辨别能力的媒体平台和传播渠道来发声,不仅能够让全社会及时了解科学家们已经取得的进展,同时吸引活在当下的孤独症家庭看到希望,愿意参与其中。自2009年回国担任课题组长的仇子龙研究员或许是国内做孤独症基础研究的科学家中最热心科学传播的,曾在多家媒体上发表过许多关于孤独症研究历史的长文。其他专家也曾经通过文章和采访的方式报道了孤独症研究的前沿进展,只是这些文章和报道传播有限,特别是在孤独症家长群体间影响还不够大。
        2018年诺贝尔生理学和医学奖获得者本庶佑在记者会上表示,自己能获奖得益于社会为推动生命科学发展而投入的研究经费,他强调, 扎实的基础研究为癌症新治疗开辟了道路,也证明了基础研究到实际运用并不遥远。与此同时,华人科学家陈列平与诺奖的擦肩而过,则让我们感到十分遗憾。北京大学医学部免疫学系副主任王月丹分析原因有三点:“第一个是文化的差异”,“第二……,陈老师的工作就不如前两位高调科学家受到广泛重视。……我们中国自己的奖都没有给,当时没有引起媒体的重视,也反映了当时学术界的认识。”前车之鉴,亡羊补牢犹未晚矣。
 4.展望与期待
Prospects & Expectations
4-1 残疾是人类自身发展过程中不可避免付出的代价,同样,孤独症有可能是人类为进化所付出的代价。人类基因一直在变异和进化,总是有新的突变产生。每个新出生的婴儿的DNA序列大约有60个新变异,每50个新生儿中就有一个发生较大基因变异。但是人体自身存在一定的修复机制,我们的DNA之所以能年复一年地保持完整,归功于一系列分子修复机制的存在,研究出这个机制的科学家被授予2015年的诺贝尔化学奖。变异是肯定存在的,修复也是肯定存在的,但不是所有的变异都能被修复,有一部分不能被修复的变异就保存下来了,这是导致发育障碍的重要原因。研究者们普遍认同这样一个观点:发育过程中,在错误的时间、错误的地点发生的极其微小的基因差错,可以导致孤独症的标志性症状:社交困难和反复刻板的思想和行为。
4-2 在过去的10多年中,越来越多的证据表明,导致孤独症的遗传原因具有异质性。因为孤独症谱系障碍涵盖了从行为功能较高的非典型障碍到具有严重智力障碍的孤独症谱系,症状混合了兴奋与回避、超常智力与严重精神障碍、暴力行为与重复刻板行为,以及其他因人而异的各种不同程度的症状。有人说,即使是兄弟姐妹同时患有孤独症,导致他们患病的因素也可能是不同的。到目前为止,人们已经明确了超过100个孤独症易感基因。遗传学家们仍然在努力寻找和孤独症有关的基因。
4-3 放眼世界,各国对孤独症谱系障碍的研究正在全面展开,测量基因突变的手段目前也在飞速发展。遗传学家用最先进的测序技术继续寻找与孤独症有关的基因,分子生物学家与生物化学家发现多年前曾经研究过的蛋白质往往在神经系统里具有重要的功能,进而投身神经生物学研究领域。(忆否?当年杨晓玲教授带领研究生闫玲从事的蛋白质研究,发现异常蛋白变化类似老年退化)同时,我们仍然期待从基础研究到临床研究的转化,研究可以为孤独症研究从准确的科学诊断到最终治疗贡献力量。
我们有理由认为,研究的航向已经指明,我们已经看到了曙光,人类最终找到孤独症病因,虽然不能说指日可待,起码不再需要41年的时间,这种说法不是毫无根据的。仇子龙研究员指出:“接近百种基因会导致孤独症,有的是因为突变,有的是因为倍增。科学家在五六年前发现,MeCP2这个基因在拷贝数增加后会导致人的孤独症,外显率非常强,男孩携带倍增的MeCP2百分之百会出现孤独症,所以MeCP2是一个相关性很强的孤独症基因。”“值得注意的是,这百来个基因之间并不是没有联系的。就像我们最近发现,MeCP2 可以影响其他孤独症基因,比如PTEN基因等。这就说明,我们未必需要一一研究这一百种基因,可能只需要关注其中几种就行了。”
4-4 当然,我们还有许多不足需要改进。华东师范大学教授杨广学在接受《科技导报》采访时,充分肯定夏昆教授研究的重要意义,同时也指出,当前中国医疗系统对于孤独症诊断的准确性还存在很多问题,因此大样本的选取也可能存在不准确的问题。夏昆教授本人也坦陈:“目前的不足是由于国内不同地区对于孤独症的临床诊断水平存在较大的差距和认识,对患者的临床表型采集存在一定的困难,相当一部分患者家庭由于各种原因不愿配合后期的临床回访。” 因此,除了参与该研究合作来自于国内近30个省、直辖市、自治区的中心,本着从业人员的良知。恪尽职守,以保证标准统一,严惩科研弄虚作假以外,积极推动、参与和配合病因研究和药物开发,也应该是家长们自己的职责所在,应该是促进公众了解的不可或缺的组成部分。
 
        总之,我们认为,家长们作为最关切的利益群体,应当更加关注我国孤独症基础研究的动向,与基础研究专家形成良性互动,运用自己的社会能力更加积极地支持、介入和推动中国孤独症的基础研究。家长们的诉求中应该包括:希望社会本着长期远景支持基础研究,呼吁政府加大孤独症病因研究的经费和编制投入,采取措施让中国“成为一个年轻人愿意投身基础研究而不会后悔的国家”;呼吁政府以更加开放心态鼓励和重奖科学家们同各国科学家分工合作。中国有近14亿人口,有数以百万计的样本,临床遗传资源丰富,应该对病因研究和药物筛选做出积极的贡献。虽然国内研究起步较晚,但我们相信一定能够迎头赶上。
 参考阅读:略
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作者:孙敦科
  引言:格列卫研发过程的启示
Introduction:Inspirations from R&D of Glivec
        格列卫(Imatinib Mesylate)已被世界卫生组织列入基本药物标准清单,它把慢性粒细胞白血病人的5年存活率从原来的不到30%,一下子提高到将近90%,且5年后,接近100%的病人获得了缓解,掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史。
        格列卫诞生的故事非常感人。从1960年费城染色体开始到美国FDA批准,整整41年时间才研发出来,如果算上1889年开始的癌症基础理论,时间过去了将近130年。期间从提出创新研究方向的斯蒂芬·派吉特(Stephen Paget),到发现9号染色体断裂导致长臂位移造成22号变异的珍妮特·罗莉(Janet Davison Rowley),从发现病因到研发格列卫的五虎将,一代又一代,多国科学家(德国、荷兰、美国)呕心沥血的努力和不折不饶的坚守,很多人甚至一直到去世都没能看到这个药物的诞生。
 格列卫的故事给予我国孤独症群体最现实的启示是:
1)基础研究往往过程很漫长,需要耐心,更需要切实的支持;
2)攻坚克难的科学家们离不开国际合作和资源共享;
3)新药的研制需要巨额的投资,没有阿历克斯·迈特对德鲁克理论的支持,没有诺华制药的CEO魏思楽为拯救病人的生命而做不挣钱的赔本买卖的仁心,就没有格列卫的诞生。
4)没有质疑就不会有格列卫。华裔科学家的贡献不可忘却。1923年,一位叫佩因特的美国细胞遗传学家发表论文,用压片法证明人类有48条染色体。他的结论显然是错的,但是这个结果在当时的学界却无人反对,一直维持了32年之久!直到1956年1月,一位不迷信的华人科学家蒋有兴发表论文,推翻美国权威的说法,确定人类有46条染色体,开创了人类细胞遗传学的历史。同样的道理适用于孤独症病因的探索。
5)患者及其亲属表现出惊天地泣鬼神的奉献精神。没有募集了4000名患者签名的苏珊·迈克拉玛拉(Suzan Mcnamara,她坚定的说:如果我的死能为其他患者带来生命,那我的死就算是有价值了!)以及带头以身试药的病人Lopossa(她对科学家们说:来吧,就让我的死带来更多人的生。不要担心,我自己的墓碑我都准备好了。)就不会有2001年被FDA批准上市的格列卫。
 1.筚路蓝缕,以启山林
Great Hardships Encountered in Pioneer Work in 1990s
        中国的孤独症家长能够从格列卫的故事中强烈感受到:做基础研究的人,也许一辈子都没有重大突破,但后人却有可能踩在他们的肩膀上,总有一天继往开来者会取得突破。孤独症基础研究在中国改革开放之初,代表人物之一是杨晓玲教授。她在上世纪九十年代初的贡献人所共知,她创立了北京市孤独症儿童康复协会,开创了为我国孤独症患者的一生做准备的救助事业。鲜为人知的是,在师从美国著名儿童精神病学家彼得·唐奎(Peter Tanguay)教授、学成归国一腔热情准备报效国家的她,在极其艰苦的条件下,开创了我国在孤独症领域的基础研究,她带的研究生们在病因研究从染色体结构异常,免疫功能,异常蛋白结构方面进行过初步探索;临床研究从国际标准化诊断方法及心智发育特征的比较研究都有所涉足。
        她走过的是一条没有足够的必要资金,没有必要的团队/编制,没有必要的先进仪器设备,遍布荆棘的道路。这样条件下的探索研究可以说是筚路蓝缕,以启山林,为后来者奠定了继续攀登的阶梯。但杨大夫却谦逊地说: “过去研究生和我做的……基础研究,现在看起来相当粗,水平更谈不上。只能说明中国大陆临床医生当时的尴尬境况,也只能说明我们对孤独症探究的心切,不管怎样就是要干!”毫无疑问,这些奠基之作是零的突破,在当时就已经相当了不起了!我们永远不应该忘记。
 2.艰辛探索, 窥豹一斑
A Limited View of arduous explorations
从那时起,我国科学家的艰辛探索从来没有停止过,近年来他们取得的成就见诸媒体报道的主要有:
2-1 2015年11月30日,北京大学第六医院张岱教授领导的团队在美国《国家科学院学报》(ProcNatlAcadSci U S A)发表题为“Synaptic P-Rex1 signaling regulates hippocampal long-term depression and autism-like social behavior”的研究论文,揭示了海马CA1区兴奋性神经元突触后P-Rex1信号通路在调控长时程抑制和孤独症相关社交行为中的作用。报告说,一种名为PREX1的基因与中国汉族人群孤独症存在显著关联。该成果可能有助于孤独症的早期遗传诊断,也为开发孤独症药物提供了潜在的靶点。但张岱教授也强调,他们获得的PREX1基因与孤独症关联的证据是在汉族人群中获得,目前他们尚未见到该基因与其他人群孤独症遗传关联研究的报道。自1998年至今,张岱教授以了解精神分裂症和孤独症的发病机理以及寻找新的药物治疗靶点为长期研究方向。(据2015年12月2日新华网)
2-2 为了解决孤独症谱系障碍高度异质性的问题,中南大学夏昆教授课题组与美国华盛顿大学(University of Washington)Evan E. Eichler教授课题组合作,通过孤独症基因型-表型关联研究计划(Genotype and Phenotype Correlation for Autism, GPCA),以寻找特异表型与特异基因之间的对应关系,他们运用一种新的高效、快速且廉价的靶向捕获技术--分子倒置探针(Molecular Inversion Probes, MIPs)方法在1647例中国人群孤独症患者中完成了针对213个前期研究所提示的孤独症风险基因的靶向捕获测序,这是国内第一次完成的大规模中国人群孤独症样本的候选基因靶向测序。2016年11月3日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了他们的一篇合作研究论文:“De novo genic mutations among a Chinese autism spectrum disorder cohort”。该研究一共鉴定了12个新的孤独症高风险基因;与欧美人群患者相比,某些基因的突变表现出明显的人群差异。这是该课题组继2014年在精神病学期刊《分子精神病学(Molecular Psychiatry)》上发表国内第一个中国人群儿童孤独症全基因组关联研究论文之后的又一重要成果。这些成果将有助于孤独症的早期诊断和干预,为孤独症患者的个体化治疗提供新的思路。夏昆教授是国家973计划“儿童孤独症的遗传基础及其致病的机制研究”项目的首席科学家,他从2007年开始对孤独症产生兴趣,下一步课题组将收集符合统一标准的孤独症谱系障碍临床遗传资源,并构建中国孤独症临床遗传资源数据库。(据2016年11月23日《光明日报》、2015年11月12日三联生活周刊)
2-3 2016年1月26日,题为《MECP2转基因猴的类孤独症行为表征与种系传递》的研究论文登上了国际顶尖学术期刊《自然》(Nature)。与2014年受到极大关注的基因敲除猴成果不同,在这篇论文中,中国科学院上海神经科学研究所研究员、博士生导师仇子龙和他的团队在食蟹猴中转入了人源基因MeCP2(全称是methyl-CpG binding protein 2,即第二个与甲基化DNA结合的蛋白质)。多年来,科学家对孤独症的研究早已从临床病理层面深入到细胞以及分子的病理层面。已有研究显示,MeCP2基因功能的缺失会导致瑞特综合征,该病症发于女童,患者表现出类孤独症的行为特征;而当含有MeCP2基因的染色体区段发生拷贝数倍增时,则会导致MeCP2倍增综合征,让男性患者表现出严重孤独症症状。一旦在猴子身上发现了有效的干预方式,很容易过渡到人类。这是为什么猴子模型那么受重视的原因。该项目“首次建立了携带人类孤独症基因的非人灵长类动物模型,为深入研究孤独症的病理与探索可能的治疗干预方法提供了重要基础。”一位Nature的评审如是评价。(据2016-01-26中国科学报、搜狐网)
2-4 关于孤独症病因研究在世界范围的最新进展,2018年10月27日美国霍普斯金大学医学院Lieber脑研究所杨峰博士应邀在厦门做了题为《孤独症最新研究及治疗方案》的学术报告,可供参考。
 3.病因研究,若干思考
Some Thoughts on Etiological Study of autism in China
        上述关于我国近年来孤独症病因研究进展的报道,引起了我们一系列的思考:
3-1 提高投入,加速研究。
        四分之一世纪以来,随着经济发展、国力的增强,国家对孤独症科研的投入在不断增加。以2017年张岱教授主持的课题“孤独症神经发育相关易感基因筛选及功能解析” 为例,获国家自然科学基金重点项目资助,直接经费人民币290万元。但显然还远远不够。一项发表于2014年《美国医学会杂志·儿科学》的研究显示,与孤独症相关的居家、医疗、教育成本和健康服务非常可观。研究显示,一名美国ASD共病智力残疾的个体一生要花费240万美元(约相当人民币1680万,是张岱教授获得的直接经费的5.8倍);在英国,要花费150万英镑(约220万美元)。如果没有共病智力残疾,美国和英国的个体分别要花费140万美元和92万英镑(约140万美元)。世界卫生组织估计,中国有60万—180万孤独症患儿,有学者认为这一数字已达150万—780万人。据2015年11月8日《劳动报》报道,“昨天在沪开幕的亚太地区孤独症论坛上,主办方公布了国内第一个关于孤独症患病情况的权威统计结果。”“由复旦大学附属儿科医院牵头联合全国11家单位开展的最新调查显示,我国正常学校中6-12岁儿童的孤独症患病率达0.41%(不包括无法统计的因病失学在家患儿)”。而据中新网上海2017年4月2日电,这一数字被同一“孤独症诊治与临床研究中心”修正为千分之七。目前,至少60%—70%的患儿不能独立生活,需终生照顾,给家庭和社会造成了沉重的精神和经济负担。与其年复一年背上越来越沉重的包袱,不如痛下决心大幅度增加科研投入,加速病因研究。我们是社会主义国家,可以集中财力办大事,而今事关数以百万计孤独症人士家庭福祉的病因探索及药物研发,发改委、财政部、科技部、卫生部、制药国企等有关部委和企业都是责无旁贷的。
3-2 成绩有目共睹,仍需急起直追。
        上述三项研究不但填补了中国孤独症研究领域的空白,在国际上也属于领先水平,成果获得了国际顶尖学术刊物的肯定。与此同时,据报道,在Web of Science 数据库中,截至2016年初,“autism”的研究文章数已达7109条。夏昆课题组的GPCA是一个长期连续性的研究计划,目前第二期已经完成和第一期相当的样本量,总计已经完成了3000多例患者。但如此规模的样本在国际上并不是首次,比如SSC(Simons Simplex Collection)已经完成2500多个孤独症家庭外显子组测序,ASC(Autism Scimplex Collection)也已经完成了4000多例孤独症样本的测序。需要如此多的样本主要还是因为它的临床表型和遗传病因异质性的问题。
3-3 新生力量已经崭露头角,希望在人间。
        发表在ProcNatlAcadSci U S A的论文,北京大学第六医院博士后李俊是该论文的第一作者,北京大学第六医院张岱教授和中科院昆明动物研究所徐林为该文通讯作者。发表在Nature Communications的论文,2013级遗传学专业博士生王天云为第一作者,夏昆教授和美国科学院院士Evan E. Eichler教授为共同通讯作者。发表在Nature这篇文章的共同第一作者李霄,是几年前作为技术员加入仇子龙课题组的一名硕士生,是个做事非常仔细的男生,受过很好的基础训练。仇子龙告诉他,这个工作很重要,但是要冒很大的风险,无法考虑投入产出。李霄最后独立完成了行为学的所有分析。
3-4 揭开孤独症之谜远比攻克慢白艰难,国际合作需要继续扩大。
        据南方日报2012年4月19日报道:由美国孤独症之声、杜克大学、匹兹堡大学、多伦多大学、中国科学院北京生命科学研究院、中南大学湘雅医学院、复旦大学附属儿科医院和深圳华大基因研究院联合国内外多家科研院校开展的“10000个孤独症基因组研究计划”,将对来自2000个孤独症家庭的约10000个人的基因组进行研究,希望找到导致孤独症这种终身发育障碍疾病的遗传标记和风险基因,“预计在2—3年内完成所有测序和分析”。但时至今日,我们未见后续报道。
        张岱课题组和中科院昆明动物研究所徐林合作。仇子龙研究组和苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作。夏昆课题组与与美国华盛顿大学Evan E. Eichler教授课题组合作。而早在2004年由美国全国孤独症研究联盟发起的孤独症基因组计划,即AGP,由代表19个国家的50个学术和科研机构组成,许多在全世界处于领先地位的基因研究人员共同投入资源,来寻找这一毁灭性障碍的基因方面的原因。由于孤独症潜在危险因素的多样性,积极主动参与像孤独症基因组计划这样的国际大型合作将是绝对需要的。唯有全世界研究人员团结起来共同努力,科研方面的突破才能更快来到。
3-5  要为科学家搭建权威的、有公信力的传播平台。
        关键的是需要一个平台,尤其是需要一个权威的、公信力高、有学术辨别能力的媒体平台和传播渠道来发声,不仅能够让全社会及时了解科学家们已经取得的进展,同时吸引活在当下的孤独症家庭看到希望,愿意参与其中。自2009年回国担任课题组长的仇子龙研究员或许是国内做孤独症基础研究的科学家中最热心科学传播的,曾在多家媒体上发表过许多关于孤独症研究历史的长文。其他专家也曾经通过文章和采访的方式报道了孤独症研究的前沿进展,只是这些文章和报道传播有限,特别是在孤独症家长群体间影响还不够大。
        2018年诺贝尔生理学和医学奖获得者本庶佑在记者会上表示,自己能获奖得益于社会为推动生命科学发展而投入的研究经费,他强调, 扎实的基础研究为癌症新治疗开辟了道路,也证明了基础研究到实际运用并不遥远。与此同时,华人科学家陈列平与诺奖的擦肩而过,则让我们感到十分遗憾。北京大学医学部免疫学系副主任王月丹分析原因有三点:“第一个是文化的差异”,“第二……,陈老师的工作就不如前两位高调科学家受到广泛重视。……我们中国自己的奖都没有给,当时没有引起媒体的重视,也反映了当时学术界的认识。”前车之鉴,亡羊补牢犹未晚矣。
 4.展望与期待
Prospects & Expectations
4-1 残疾是人类自身发展过程中不可避免付出的代价,同样,孤独症有可能是人类为进化所付出的代价。人类基因一直在变异和进化,总是有新的突变产生。每个新出生的婴儿的DNA序列大约有60个新变异,每50个新生儿中就有一个发生较大基因变异。但是人体自身存在一定的修复机制,我们的DNA之所以能年复一年地保持完整,归功于一系列分子修复机制的存在,研究出这个机制的科学家被授予2015年的诺贝尔化学奖。变异是肯定存在的,修复也是肯定存在的,但不是所有的变异都能被修复,有一部分不能被修复的变异就保存下来了,这是导致发育障碍的重要原因。研究者们普遍认同这样一个观点:发育过程中,在错误的时间、错误的地点发生的极其微小的基因差错,可以导致孤独症的标志性症状:社交困难和反复刻板的思想和行为。
4-2 在过去的10多年中,越来越多的证据表明,导致孤独症的遗传原因具有异质性。因为孤独症谱系障碍涵盖了从行为功能较高的非典型障碍到具有严重智力障碍的孤独症谱系,症状混合了兴奋与回避、超常智力与严重精神障碍、暴力行为与重复刻板行为,以及其他因人而异的各种不同程度的症状。有人说,即使是兄弟姐妹同时患有孤独症,导致他们患病的因素也可能是不同的。到目前为止,人们已经明确了超过100个孤独症易感基因。遗传学家们仍然在努力寻找和孤独症有关的基因。
4-3 放眼世界,各国对孤独症谱系障碍的研究正在全面展开,测量基因突变的手段目前也在飞速发展。遗传学家用最先进的测序技术继续寻找与孤独症有关的基因,分子生物学家与生物化学家发现多年前曾经研究过的蛋白质往往在神经系统里具有重要的功能,进而投身神经生物学研究领域。(忆否?当年杨晓玲教授带领研究生闫玲从事的蛋白质研究,发现异常蛋白变化类似老年退化)同时,我们仍然期待从基础研究到临床研究的转化,研究可以为孤独症研究从准确的科学诊断到最终治疗贡献力量。
我们有理由认为,研究的航向已经指明,我们已经看到了曙光,人类最终找到孤独症病因,虽然不能说指日可待,起码不再需要41年的时间,这种说法不是毫无根据的。仇子龙研究员指出:“接近百种基因会导致孤独症,有的是因为突变,有的是因为倍增。科学家在五六年前发现,MeCP2这个基因在拷贝数增加后会导致人的孤独症,外显率非常强,男孩携带倍增的MeCP2百分之百会出现孤独症,所以MeCP2是一个相关性很强的孤独症基因。”“值得注意的是,这百来个基因之间并不是没有联系的。就像我们最近发现,MeCP2 可以影响其他孤独症基因,比如PTEN基因等。这就说明,我们未必需要一一研究这一百种基因,可能只需要关注其中几种就行了。”
4-4 当然,我们还有许多不足需要改进。华东师范大学教授杨广学在接受《科技导报》采访时,充分肯定夏昆教授研究的重要意义,同时也指出,当前中国医疗系统对于孤独症诊断的准确性还存在很多问题,因此大样本的选取也可能存在不准确的问题。夏昆教授本人也坦陈:“目前的不足是由于国内不同地区对于孤独症的临床诊断水平存在较大的差距和认识,对患者的临床表型采集存在一定的困难,相当一部分患者家庭由于各种原因不愿配合后期的临床回访。” 因此,除了参与该研究合作来自于国内近30个省、直辖市、自治区的中心,本着从业人员的良知。恪尽职守,以保证标准统一,严惩科研弄虚作假以外,积极推动、参与和配合病因研究和药物开发,也应该是家长们自己的职责所在,应该是促进公众了解的不可或缺的组成部分。
 
        总之,我们认为,家长们作为最关切的利益群体,应当更加关注我国孤独症基础研究的动向,与基础研究专家形成良性互动,运用自己的社会能力更加积极地支持、介入和推动中国孤独症的基础研究。家长们的诉求中应该包括:希望社会本着长期远景支持基础研究,呼吁政府加大孤独症病因研究的经费和编制投入,采取措施让中国“成为一个年轻人愿意投身基础研究而不会后悔的国家”;呼吁政府以更加开放心态鼓励和重奖科学家们同各国科学家分工合作。中国有近14亿人口,有数以百万计的样本,临床遗传资源丰富,应该对病因研究和药物筛选做出积极的贡献。虽然国内研究起步较晚,但我们相信一定能够迎头赶上。
 参考阅读:略
 

第四届海南国际孤独症康复学术研讨会 中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地暨国家孤独症康复机构联盟启动仪式邀请函(第一轮)

admin 发表了文章 • 0 个评论 • 626 次浏览 • 2018-04-04 16:05 • 来自相关话题

尊敬的          专家/教授:
    为传播有关孤独症的医学知识,倡导健康生活方式与残障群体平等融入社会的理念,推动孤独症的科研、教育、治疗与康复技术的发展,构建跨学科、多专业的合作模式,实现学术研究界、医疗和康复机构、政府与民间组织、家长等在孤独症服务相关领域的相互了解和信任,由中国残疾人福利基金会、中国康复研究中心国家孤独症康复研究中心主办、中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会、中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地、北京市孤独症儿童康复协会共同承办的第四届海南国际孤独症康复学术研讨会将于2018年5月25日至28日在海口举行。
    本次会议将特邀国内外的著名专家围绕孤独症的基础研究、诊断、治疗、教育、康复训练、社会保障与家庭服务等领域作焦点演讲,同时还将邀请一批国外相关学科领域的专家学者就孤独症方面的热点问题进行广泛的交流与研讨。
    届时将举行中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地落成暨国家孤独症康复机构联盟启动仪式。
鉴于您及其所在机构对孤独症治疗、康复、教育、社会保障与服务领域做出的积极贡献,组委会谨诚邀您出席本次会议。

此  致

中国残疾人福利基金会
中国康复研究中心国家孤独症康复研究中心
中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会
北京市孤独症儿童康复协会


                                         2018.3.12
 
 
会议简介
一、会议时间:2018年5月25日至28日
二、会议地点:中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地
三、会议主题:孤独症的临床与康复
四、主办单位:
    中国残疾人福利基金会
    中国康复研究中心国家孤独症康复研究中心
承办单位:
    中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会
    中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地
    北京市孤独症儿童康复协会
五、组织机构
1、大会名誉主席:  鲁 勇  中国残疾人联合会党组书记、理事长
                 王乃坤  中国残疾人福利基金会理事长
                 韩济生  中国科学院院士
2、大会主席: 吴世彩  中国康复研究中心党委书记
            许小宁  中国残疾人福利基金会副理事长
   大会副主席: 胡向阳  中国残疾人联合会康复部主任
            李建军  中国康复研究中心主任、主任医师,首都医科大学康复医学院院长
3、大会执行主席: 张通  中国康复研究中心副主任、主任医师,首都医科大学康复医学院教授
4、组织委员会
主  任:贾美香  中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会主任委员, 北京大学第六医院主任医师
秘书长:吴卫红  中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会秘书长,副教授

副秘书长:张雁    中国康复研究中心北京博爱医院主任医师

六、会议内容:(见附件) 

七、费用
1. 会议注册费专业人员1000元/人(包括会务费、资料费和会议期间午餐费)。请直接汇入以下账号(户名:北京市孤独症儿童康复协会   账号:11001028500056000515 
开户行:中国建设银行花园路支行),请在汇款用途栏注明姓名以及第四届海南国际孤独症康复学术研讨会注册费。
2.会务组推荐住宿旅馆,参会人员可自行预定。
八、联系人
    报名咨询人:王献娜 15301085805     张雁  13661161107  杨智然 13910522740
    汇款联系人:马清莲   13520045902   010-62301151
E-mail: gdzzy2015@sina.com  

 “第四届海南国际孤独症康复学术研讨会”报名回执单见附件
回执E-mail: gdzzy2015@sina.com
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尊敬的          专家/教授:
    为传播有关孤独症的医学知识,倡导健康生活方式与残障群体平等融入社会的理念,推动孤独症的科研、教育、治疗与康复技术的发展,构建跨学科、多专业的合作模式,实现学术研究界、医疗和康复机构、政府与民间组织、家长等在孤独症服务相关领域的相互了解和信任,由中国残疾人福利基金会、中国康复研究中心国家孤独症康复研究中心主办、中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会、中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地、北京市孤独症儿童康复协会共同承办的第四届海南国际孤独症康复学术研讨会将于2018年5月25日至28日在海口举行。
    本次会议将特邀国内外的著名专家围绕孤独症的基础研究、诊断、治疗、教育、康复训练、社会保障与家庭服务等领域作焦点演讲,同时还将邀请一批国外相关学科领域的专家学者就孤独症方面的热点问题进行广泛的交流与研讨。
    届时将举行中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地落成暨国家孤独症康复机构联盟启动仪式。
鉴于您及其所在机构对孤独症治疗、康复、教育、社会保障与服务领域做出的积极贡献,组委会谨诚邀您出席本次会议。

此  致

中国残疾人福利基金会
中国康复研究中心国家孤独症康复研究中心
中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会
北京市孤独症儿童康复协会


                                         2018.3.12
 
 
会议简介
一、会议时间:2018年5月25日至28日
二、会议地点:中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地
三、会议主题:孤独症的临床与康复
四、主办单位:
    中国残疾人福利基金会
    中国康复研究中心国家孤独症康复研究中心
承办单位:
    中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会
    中国残疾人福利基金会孤独症儿童(南方)康复基地
    北京市孤独症儿童康复协会
五、组织机构
1、大会名誉主席:  鲁 勇  中国残疾人联合会党组书记、理事长
                 王乃坤  中国残疾人福利基金会理事长
                 韩济生  中国科学院院士
2、大会主席: 吴世彩  中国康复研究中心党委书记
            许小宁  中国残疾人福利基金会副理事长
   大会副主席: 胡向阳  中国残疾人联合会康复部主任
            李建军  中国康复研究中心主任、主任医师,首都医科大学康复医学院院长
3、大会执行主席: 张通  中国康复研究中心副主任、主任医师,首都医科大学康复医学院教授
4、组织委员会
主  任:贾美香  中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会主任委员, 北京大学第六医院主任医师
秘书长:吴卫红  中国残疾人康复协会孤独症康复专业委员会秘书长,副教授

副秘书长:张雁    中国康复研究中心北京博爱医院主任医师

六、会议内容:(见附件) 

七、费用
1. 会议注册费专业人员1000元/人(包括会务费、资料费和会议期间午餐费)。请直接汇入以下账号(户名:北京市孤独症儿童康复协会   账号:11001028500056000515 
开户行:中国建设银行花园路支行),请在汇款用途栏注明姓名以及第四届海南国际孤独症康复学术研讨会注册费。
2.会务组推荐住宿旅馆,参会人员可自行预定。
八、联系人
    报名咨询人:王献娜 15301085805     张雁  13661161107  杨智然 13910522740
    汇款联系人:马清莲   13520045902   010-62301151
E-mail: gdzzy2015@sina.com  

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脑内突触修剪相关基因MEGF10参与孤独症的致病

admin 发表了文章 • 0 个评论 • 1101 次浏览 • 2017-05-12 15:10 • 来自相关话题

北京大学第六医院
伍智镠 秦健 王琳彦 汪子琪 贾美香 张岱 李俊 王力芳 
 
    孤独症,又称自闭症,多于幼儿期起病,主要表现为三大核心症状:社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄和重复刻板的行为。目前我国孤独症患病率达0.41%,即意味着每万人中有41个孤独症患儿。
    虽然孤独症的病因及发病机制尚不完全清楚,但相关研究表明孤独症是一种神经发育障碍。人脑中最关键的组成之一即神经细胞,又称神经元,参与组成了神经系统结构和功能的基本单位。人脑中大约有1000亿个神经元,他们之间并非直接相连,而是通过一种名为“突触”的特殊结构使神经元之间发生联系。突触的连接使得神经元之间形成联系密切且复杂的神经网络。一个神经元所携带的信息可以通过突触传递给下一级神经元,层层传递,使得诸多神经元共同调节和控制人体其他各器官的生理活动,以及感知、记忆、思维、言语等高级功能。人体在生长发育过程中,由于受到环境因素尤其是学习的影响,一些低级的、不必要的突触会被机体去除,以适应更高级、更复杂的连接,这一过程称为突触的修剪。突触的修剪与很多因素相关,一些基因(如MEGF10基因)被认为参与了这一过程的调控。基因携带了遗传信息,并基因并不直接发挥作用,而是需要经过转录(指由基因合成相应的RNA分子)和翻译(指由RNA分子合成蛋白质),转变为具有生物活性的蛋白质分子后方能发挥相应的作用。这一过程称为基因的表达。若这些基因出现问题,其表达产生的相应蛋白质的数量就可能增多或减少,或其功能出现异常,进而影响突触的修剪,导致突触的数量和功能改变,可能造成言语、行为等方面的异常。研究发现,突触修剪异常与孤独症中社会交往障碍和重复刻板行为等表现有关。
    MEGF10基因位于5号染色体上,这一位置在既往研究中已被发现与孤独症相关。该基因在大脑内(尤其是基底核、黑质和海马中)大量表达,其经转录和翻译产生的蛋白质是多表皮生长因子样结构域蛋白家族的一员,可以通过突触修剪调节突触的数量和功能。若MEGF10基因出现异常,其产生的蛋白质的数量及功能都可能发生变化,使得突触修剪异常,从而影响人的言语、思维、行为等。研究发现,MEGF10基因与精神分裂症具有较强的关联,而精神分裂症也是一种与神经发育障碍有关的疾病。由此,我们推测MEGF10基因可能参与孤独症的发病。
    北京大学第六医院精神生化遗传研究室孤独症课题组对MEGF10基因和孤独症进行关联研究。该课题组首先对239个中国汉族孤独症核心家系(一个患儿及其未患病父母)进行研究,发现MEGF10基因与孤独症存在显著关联。随后,该课题组又增加171个孤独症核心家系进行深入研究,使孤独症家系总数增加到410个。此研究发现位于MEGF10基因转录起始位点(即转录过程开始的地方)附近的变异与可能与孤独症显著相关,且携带这些变异的个体MEGF10基因表达合成的蛋白质减少。这些变异尤其与MEGF10基因在海马中的表达显著相关。而海马则是大脑中负责储存信息的部位之一,是人类学习和记忆的关键部位。进一步研究发现,这些变异可能通过影响MEGF10基因与转录因子(协助转录起始的一类蛋白质分子)的结合而影响MEGF10基因的转录过程。因此认为,MEGF10基因上位于转录起始位点附近的变异可能通过影响该基因与转录因子的结合,使其合成的蛋白质减少,进而影响了对突触的修剪,导致突触数量和功能的异常,致使个体出现一系列言语和行为等方面的问题,从而参与了孤独症发病的病理过程。
    通过研究发现MEGF10基因与孤独症显著相关,其转录起始位点附近的变异可能通过影响突触的数量和功能,参与孤独症的发病。这些发现为进一步深入研究提供了方向。北京大学第六医院孤独症课题组将继续对孤独症的病因及相关致病机制进行研究。 查看全部
北京大学第六医院
伍智镠 秦健 王琳彦 汪子琪 贾美香 张岱 李俊 王力芳 
 
    孤独症,又称自闭症,多于幼儿期起病,主要表现为三大核心症状:社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄和重复刻板的行为。目前我国孤独症患病率达0.41%,即意味着每万人中有41个孤独症患儿。
    虽然孤独症的病因及发病机制尚不完全清楚,但相关研究表明孤独症是一种神经发育障碍。人脑中最关键的组成之一即神经细胞,又称神经元,参与组成了神经系统结构和功能的基本单位。人脑中大约有1000亿个神经元,他们之间并非直接相连,而是通过一种名为“突触”的特殊结构使神经元之间发生联系。突触的连接使得神经元之间形成联系密切且复杂的神经网络。一个神经元所携带的信息可以通过突触传递给下一级神经元,层层传递,使得诸多神经元共同调节和控制人体其他各器官的生理活动,以及感知、记忆、思维、言语等高级功能。人体在生长发育过程中,由于受到环境因素尤其是学习的影响,一些低级的、不必要的突触会被机体去除,以适应更高级、更复杂的连接,这一过程称为突触的修剪。突触的修剪与很多因素相关,一些基因(如MEGF10基因)被认为参与了这一过程的调控。基因携带了遗传信息,并基因并不直接发挥作用,而是需要经过转录(指由基因合成相应的RNA分子)和翻译(指由RNA分子合成蛋白质),转变为具有生物活性的蛋白质分子后方能发挥相应的作用。这一过程称为基因的表达。若这些基因出现问题,其表达产生的相应蛋白质的数量就可能增多或减少,或其功能出现异常,进而影响突触的修剪,导致突触的数量和功能改变,可能造成言语、行为等方面的异常。研究发现,突触修剪异常与孤独症中社会交往障碍和重复刻板行为等表现有关。
    MEGF10基因位于5号染色体上,这一位置在既往研究中已被发现与孤独症相关。该基因在大脑内(尤其是基底核、黑质和海马中)大量表达,其经转录和翻译产生的蛋白质是多表皮生长因子样结构域蛋白家族的一员,可以通过突触修剪调节突触的数量和功能。若MEGF10基因出现异常,其产生的蛋白质的数量及功能都可能发生变化,使得突触修剪异常,从而影响人的言语、思维、行为等。研究发现,MEGF10基因与精神分裂症具有较强的关联,而精神分裂症也是一种与神经发育障碍有关的疾病。由此,我们推测MEGF10基因可能参与孤独症的发病。
    北京大学第六医院精神生化遗传研究室孤独症课题组对MEGF10基因和孤独症进行关联研究。该课题组首先对239个中国汉族孤独症核心家系(一个患儿及其未患病父母)进行研究,发现MEGF10基因与孤独症存在显著关联。随后,该课题组又增加171个孤独症核心家系进行深入研究,使孤独症家系总数增加到410个。此研究发现位于MEGF10基因转录起始位点(即转录过程开始的地方)附近的变异与可能与孤独症显著相关,且携带这些变异的个体MEGF10基因表达合成的蛋白质减少。这些变异尤其与MEGF10基因在海马中的表达显著相关。而海马则是大脑中负责储存信息的部位之一,是人类学习和记忆的关键部位。进一步研究发现,这些变异可能通过影响MEGF10基因与转录因子(协助转录起始的一类蛋白质分子)的结合而影响MEGF10基因的转录过程。因此认为,MEGF10基因上位于转录起始位点附近的变异可能通过影响该基因与转录因子的结合,使其合成的蛋白质减少,进而影响了对突触的修剪,导致突触数量和功能的异常,致使个体出现一系列言语和行为等方面的问题,从而参与了孤独症发病的病理过程。
    通过研究发现MEGF10基因与孤独症显著相关,其转录起始位点附近的变异可能通过影响突触的数量和功能,参与孤独症的发病。这些发现为进一步深入研究提供了方向。北京大学第六医院孤独症课题组将继续对孤独症的病因及相关致病机制进行研究。