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孤独症谱系障碍遗传学研究进展

孤独症行业资讯admin 发表了文章 • 0 个评论 • 161 次浏览 • 2019-08-23 15:37 • 来自相关话题

北京大学第六医院  汪子琪 王力芳 贾美香
         孤独症谱系障碍(ASD)是一组以社会交流的持续性缺陷和重复局限的行为模式为主要特征的神经发育疾病,多于3岁前起病。孤独症是ASD中最典型的一种,其病因及发病机制非常复杂且尚不完全明确。目前医学界普遍认为孤独症的主要病因与遗传因素有关,其贡献约为80%-90%。
        父母和子女之间存在一定的相似性,这种现象就是遗传。遗传的相对稳定性是生命代代相传的保证。遗传物质基础是脱氧核糖核苷酸(DNA),它是由A、T、G、C四种核苷酸重复排列组成的长链结构,其中直接携带遗传信息的片段称为基因。不同个体的DNA并不完全一致,使得他们在形态、生理以及行为、习性等各方面存在一定的差异,这就是变异现象。一些变异现象可能与特定的表型相关,研究这些变异和表型之间的关系可为了解复杂疾病的病因和发病机制提供线索。
        既往研究在孤独症患者中发现大量可遗传变异,主要包括单核苷酸多态性、罕见突变和拷贝数变异。单核苷酸多态性是指人群中DNA某一个位置的核苷酸可以是A、T、G、C中的多种类型(一般为两种),且其中任意一种核苷酸的出现频率均大于1%。单核苷酸多态性是人类可遗传变异中最常见的一种,约占孤独症遗传风险的15%-50%。目前遗传学主要采用关联研究方法筛选孤独症相关单核苷酸多态性,包括候选基因关联研究和近年来逐渐发展的全基因组关联研究。候选基因策略是针对可能增加孤独症患病风险的候选基因与疾病进行关联研究,可对基因进行较全面的探索,较为经济有效。基于候选基因策略的关联研究发现与中枢神经系统发育和功能相关的多个基因可能和孤独症关联。部分基因在不同研究和/或人群中得到验证,如GABRB3、GABRA5、CACNA1C、CACNA1G、CNTNAP2、OXTR、RELN、EN2和SHANK3等基因。全基因组关联研究采用高通量基因分型技术对基因组数十万乃至上百万单核苷酸多态性位点与疾病进行关联分析,寻找与孤独症相关的基因和遗传位点。既往孤独症全基因组关联研究发现位于MACROD2和KMT2E等基因的多个单核苷酸多态性位点可能参与孤独症发病。但以上孤独症相关位点是否为孤独症风险位点还需进一步研究和验证。
        突变是指DNA序列中单个碱基改变或长度小于千个碱基对(kb)的DNA片段的缺失或插入等,可能引起基因编码蛋白质的结构或功能异常。目前国际上多采用测序技术对罕见突变进行研究和分析,发现大量可能与孤独症有关的基因和突变位点,但这些突变基因的功能及其在孤独症中的作用尚需进一步研究。功能研究通过在细胞或小鼠等动物中表达突变基因,可观察其对神经系统结构和功能的影响,探索其在神经系统和疾病中的生物学机制。以近年来受到广泛关注的支架蛋白基因SHANK3为例,研究者在细胞和小鼠中表达孤独症患者携带的SHANK3基因突变,发现小鼠出现社交受损、行为刻板等类似孤独症的异常表型,进一步研究发现该基因可能与一些重要的神经系统功能(如囊泡释放和突触发育等)有关,为了解孤独症的病理机制和寻找潜在药物治疗靶点提供了重要线索。
        拷贝数变异是指DNA片段从千个碱基对(kb)到百万个碱基对(Mb)长度的缺失、插入或重复等改变,是人类基因组中一种常见的亚显微结构变异。一项包含多个国家270名个体的研究中,共发现1447个拷贝数变异区域,涵盖360Mb,约占人类基因组全长的12%。随着科技的发展,越来越多的拷贝数变异被发现可能与孤独症的发病机制有关。既往研究在约10%的ASD患者中发现拷贝数变异的存在,约占ASD中已知突变总数的1.28%。人体的全部23对染色体上均曾发现可能与孤独症相关的拷贝数变异,其中染色体16p11.2和15q11.2-q13.3等区域贡献较大。研究发现ASD患者携带染色体16p11.2区域缺失/重复的风险是健康人群的100倍,而约1%的ASD患者携带染色体15q11-q13区域的病理性重排。
        以上遗传学研究结果提示,孤独症是一种非常复杂的神经发育疾病,具有较高的遗传性和异质性。虽然既往研究已经发现了多种遗传变异可能与孤独症有关,但这些易感基因和遗传变异的功能及其在孤独症中的作用机制尚不完全明确。我们仍将继续努力,筛选孤独症风险基因,探索孤独症的遗传病因和病理过程,为发现潜在的诊断和治疗靶点提供更多有利的线索。
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北京大学第六医院  汪子琪 王力芳 贾美香
         孤独症谱系障碍(ASD)是一组以社会交流的持续性缺陷和重复局限的行为模式为主要特征的神经发育疾病,多于3岁前起病。孤独症是ASD中最典型的一种,其病因及发病机制非常复杂且尚不完全明确。目前医学界普遍认为孤独症的主要病因与遗传因素有关,其贡献约为80%-90%。
        父母和子女之间存在一定的相似性,这种现象就是遗传。遗传的相对稳定性是生命代代相传的保证。遗传物质基础是脱氧核糖核苷酸(DNA),它是由A、T、G、C四种核苷酸重复排列组成的长链结构,其中直接携带遗传信息的片段称为基因。不同个体的DNA并不完全一致,使得他们在形态、生理以及行为、习性等各方面存在一定的差异,这就是变异现象。一些变异现象可能与特定的表型相关,研究这些变异和表型之间的关系可为了解复杂疾病的病因和发病机制提供线索。
        既往研究在孤独症患者中发现大量可遗传变异,主要包括单核苷酸多态性、罕见突变和拷贝数变异。单核苷酸多态性是指人群中DNA某一个位置的核苷酸可以是A、T、G、C中的多种类型(一般为两种),且其中任意一种核苷酸的出现频率均大于1%。单核苷酸多态性是人类可遗传变异中最常见的一种,约占孤独症遗传风险的15%-50%。目前遗传学主要采用关联研究方法筛选孤独症相关单核苷酸多态性,包括候选基因关联研究和近年来逐渐发展的全基因组关联研究。候选基因策略是针对可能增加孤独症患病风险的候选基因与疾病进行关联研究,可对基因进行较全面的探索,较为经济有效。基于候选基因策略的关联研究发现与中枢神经系统发育和功能相关的多个基因可能和孤独症关联。部分基因在不同研究和/或人群中得到验证,如GABRB3、GABRA5、CACNA1C、CACNA1G、CNTNAP2、OXTR、RELN、EN2和SHANK3等基因。全基因组关联研究采用高通量基因分型技术对基因组数十万乃至上百万单核苷酸多态性位点与疾病进行关联分析,寻找与孤独症相关的基因和遗传位点。既往孤独症全基因组关联研究发现位于MACROD2和KMT2E等基因的多个单核苷酸多态性位点可能参与孤独症发病。但以上孤独症相关位点是否为孤独症风险位点还需进一步研究和验证。
        突变是指DNA序列中单个碱基改变或长度小于千个碱基对(kb)的DNA片段的缺失或插入等,可能引起基因编码蛋白质的结构或功能异常。目前国际上多采用测序技术对罕见突变进行研究和分析,发现大量可能与孤独症有关的基因和突变位点,但这些突变基因的功能及其在孤独症中的作用尚需进一步研究。功能研究通过在细胞或小鼠等动物中表达突变基因,可观察其对神经系统结构和功能的影响,探索其在神经系统和疾病中的生物学机制。以近年来受到广泛关注的支架蛋白基因SHANK3为例,研究者在细胞和小鼠中表达孤独症患者携带的SHANK3基因突变,发现小鼠出现社交受损、行为刻板等类似孤独症的异常表型,进一步研究发现该基因可能与一些重要的神经系统功能(如囊泡释放和突触发育等)有关,为了解孤独症的病理机制和寻找潜在药物治疗靶点提供了重要线索。
        拷贝数变异是指DNA片段从千个碱基对(kb)到百万个碱基对(Mb)长度的缺失、插入或重复等改变,是人类基因组中一种常见的亚显微结构变异。一项包含多个国家270名个体的研究中,共发现1447个拷贝数变异区域,涵盖360Mb,约占人类基因组全长的12%。随着科技的发展,越来越多的拷贝数变异被发现可能与孤独症的发病机制有关。既往研究在约10%的ASD患者中发现拷贝数变异的存在,约占ASD中已知突变总数的1.28%。人体的全部23对染色体上均曾发现可能与孤独症相关的拷贝数变异,其中染色体16p11.2和15q11.2-q13.3等区域贡献较大。研究发现ASD患者携带染色体16p11.2区域缺失/重复的风险是健康人群的100倍,而约1%的ASD患者携带染色体15q11-q13区域的病理性重排。
        以上遗传学研究结果提示,孤独症是一种非常复杂的神经发育疾病,具有较高的遗传性和异质性。虽然既往研究已经发现了多种遗传变异可能与孤独症有关,但这些易感基因和遗传变异的功能及其在孤独症中的作用机制尚不完全明确。我们仍将继续努力,筛选孤独症风险基因,探索孤独症的遗传病因和病理过程,为发现潜在的诊断和治疗靶点提供更多有利的线索。
 

谈谈孤独症谱系障碍的诊断

孤独症诊疗指南admin 发表了文章 • 0 个评论 • 207 次浏览 • 2019-08-23 15:21 • 来自相关话题

作者:郭延庆
 
        孤独症谱系障碍的诊断并不是一件轻松的事情。绝对不是看看美国精神疾病诊断与统计手册(DSM-5)或者国际疾病诊断与分类第十版(ICD-10)的描述条文,然后逐个对号入座,凑够了标准就是,凑不够的就不是那么简单。为什么?第一,条文的描述都是统一的,而孤独症谱系障碍儿童的表现,却每个人都不同。
        先说智力,从智商不足40,到高于120的天才智商,我们的孩子们把儿童能有的智商范围几乎完全覆盖。
再说语言,从毫无语言,到机械仿说,到雄辩甚至诡辩,我们的孩子们也能把上帝赋予人类语言的技巧和智慧演绎的天衣无缝(从大辩无言到巧舌如簧)。再说社交兴趣,从对人毫无兴趣到对人感兴趣到烦死人家,我们的孩子们把社交对人的深刻影响表现的淋漓尽致。再说兴趣行为,从瓶子盖到天文,从砖头瓦块到地图、交通路线,从广告到历史传记,从一般的dou-ray-mi到惊人的音乐天赋,从不识数到常人不能企及的推算万年历、开平方以及数字演算,从不识字到过目不忘的识记天才。不管是常人拥有的,还是常人不感兴趣的,还是常人难以达到的,从兴趣的范围,到广度,到深度,在孤独症谱系障碍儿童中,只有你想不到的,没有什么是不可能的。
        若没有阅历成百数千的孤独症谱系障碍,单看诊断条文的描述,很容易出现认定的反而不是,认为不是的到有可能是。条文中的共性是在实际阅历真实鲜活个案的不同中体会到的,不是靠通过文字的字面意思理解到的。第二,国际上,关于孤独症儿童诊断的“金标准”,往往指向两个相对客观的检查,而不仅仅是专家的临床印象。
        这两个相对客观的检查分别是孤独症诊断访谈量表(修订版, ADI-R)和孤独症诊断观察量表(ADOS)。前者面向家长,通过访谈收集儿童相关的发育信息和症状信息,一个正在接受训练的医生执行这样的检查往往要花2到3个小时;一个训练有素的医生执行这样的检查要1到2个小时。后者面向儿童,通过设置特定的互动游戏,观察儿童的能力和缺陷,往往需要1到2个小时的时间。前者对儿童有了纵向的了解,后者则对儿童有了横断面的直观印象。通过金标准验证的孤独症谱系障碍的研究论文在国际交流中比较能得到认可,有说服力。但是国内精通这两项检查的医生屈指可数。大多数儿童是靠专家临床印象诊断的,专家的临床印象的真实度取决于他/她阅历过的真实孤独症儿童的数目。见过的越少,临床印象越偏隘,越容易漏诊和误诊。
 第三,即便经过金标准的检查,看过的真实孤独症也不少,仍有两类儿童,对所有专家都是难题。
        第一类,智力严重落后的儿童;第二类,边缘状态或者不典型的儿童。前者受限于其发育水平,很难界定是“不能”的状态还是“偏离”的状态;后者因为其发育水平接近同龄儿童而难以区分其发育的“偏离”的度。这两类儿童都需要一段时间的随访、实时观察评估才能最终确定。后者常常在局部或者横断面上表现如常,而整体上或者纵向来看又有突出问题的儿童。
        正因为诊断并不容易,所以才有这样的悖论,孤独症还是得找有经验的专家来看,但是,再有经验的专家也有拿不准的时候或者自以为拿得准却犯错误的时候。突破这个悖论的基础,是专家们还是谦虚一点,当事实明显走向印象的反面的时候,要及时调整自己的判断。
        在我随诊的案例中,针对首诊中不那么确定的孤独症谱系障碍,有相当一部分在随诊过程中被确定。在首诊中就被确认的孤独症谱系障碍在随后随诊中被推翻的,几近乎零。这体现出我诊断的保守倾向,更容易漏掉潜在的孤独症谱系障碍患者。尽管如此,在诊断过程中重问题而非重诊断的特点,又促使我对任何带着发育问题前来咨询的个案,提醒他们早期干预的必要和进一步随诊的必要。我一般设置的随诊期限是3个月到半年。但经常看见过了1年甚至2年才来随诊的家长和孩子。
        虽然以观察和问询为主的临床经验诊断仍然是居于统治地位的诊断方法,但该方法越来越受到挑战,新的生物学(但并非基因相关的)诊断技术和范式呼之欲出。观察和问询,是传统的,也是当前临床可行的几乎唯一的识别孤独症谱系障碍的方法。该方法的局限和挑战体现在以下几个方面:
1、受观察者自身经验的影响
        孤独症谱系障碍诊断标准虽然是统一的,临床表现却是各异的,实事求是地说,他们之间可能不是一般意义的彼此不同,而是在各个领域能力上的巨大差异(表现在语言、社交、认知、理解、兴趣行为)。所以,在共同的满足孤独症谱系障碍诊断基本标准的背景下,他们的能力差异显然可以划分三六九等。这些能力差异既可能是先天而赋予的差异,也可能是随着后天干预而改变的差异。我们诊断孤独症谱系障碍,更多依赖于他(她)能而不同(相对于正常发展的偏离,Deviation)的一面,而不是能力的落后本身(相对于正常发展的落后,Retardation)。把发展偏离(不同的行为模式)、发展正常(普通的行为模式)和发展落后(不能的行为模式)三者综合来看,孤独症谱系障碍至少有这么几个类型:
(1)能而不同, 这一类孩子以过去所谓的Asperger综合征为代表。各方面能力都基本正常甚至超出正常,但又拥有鲜明而迥异的行为风格和特点。他们在一个越是包容接纳的环境下越是能够有更好的发展。普通的常识性的教育和矫治往往适得其反。因其行为模式鲜明而迥异,因此,虽然能力高强,但并不难诊断。我们可以把这一类孩子称之为高功能典型。
(2)能而近同, 这一类孩子在能力上与Asperger综合征孩子接近或者类似,也在与之相处中能够让人感受到他(她)之古怪或者不好理解的一面,但并没有那么鲜明,或者不是始终那样鲜明而另类。但与之生活密切相关的人还是能感受到他(她)与众不同。这个不同往往是一个整体的模糊判断。往往在判断的当时很难回忆具体的行为描述或细节,但又正是这些生活中具体的行为细节给了报告者这样的整体印象。我们可以把这一类孩子称之为高功能不典型。
(3) 不能而近同, 这一类孩子往往伴随有不同程度的发展或者发育水平的落后,但在局部或者全面落后的同时,还是有着不同一般的行为模式(发展偏离),但是,该偏离并不鲜明而迥异。报告者往往更深的感受到患者落后的一面,而不是偏离的一面(年龄越小的阶段尤其如此),但在临床观察和报告者的体会中,这些孩子整体上也具备与一般单纯落后不同的行为特点。我们可以把这一类孩子称之为低功能不典型。
(4)不能而不同, 这一类孩子在发展或者发育水平上存在明显的全面落后现象,同时也存在鲜明而迥异的行为模式(偏离)。我们可以把这一类孩子称之为低功能典型。 
        很明显,对于孤独症谱系障碍的经验诊断,取决于诊断者对上述四类孩子打交道的经验。如果诊断者只见过或拥有诊断某一类孩子的经验的话,那么,其他各类孩子呈现在他面前的时候,他就有可能会漏掉诊断。显然,A和D类孩子最好诊断,最有把握,用时最少。但是,B和C类孩子就不容易下判断,费时费力,甚至需要更长时间的随访观察,才能最终确定或者排除。
        孤独症谱系障碍,近20年来患病率一直直线上升,但复习文献可以发现,上升的多是那些A、B、C三类的孩子。真正低功能典型的儿童,患病率一直相对稳定。这也导致一方面,我们发现A、B、C三类孩子越多,我们越容易发现A、B、C这三类孩子(患病率何时封顶我们还不可得知,至少在中国还有很长的路走);另一方面,发现这三类孩子的挑战也越来越大(意味着越来越多的功能还算正常的孩子也有可能被考虑为孤独症谱系障碍,因此我们误诊的风险也增高)。
2、受观察者观察时、空所限
        在西方,一个孩子从怀疑到落实诊断虽然也会走差不多和国内大多数家长同样时间的弯路(延迟),但在落实诊断这个环节,国内和西方的路径还是有着比较大的差异,体现在几个方面:
        首先,就是落实诊断前的检查国外相对比较完备:各种发展、发育水平的评估与调查,以及跟孤独症相关的诊断与筛查评估。譬如,孤独症诊断访谈量表(ADI-R,与父母等知情人进行大约1~2小时的访谈)和孤独症诊断观察量表的检查(ADOS,与可疑患者进行标准化的游戏互动大约1个小时左右)在西方国家就做得比较普及,而在国内,即使有人得到这样的检查,也大多是由不具备资质的人实施的(因为具备和培训师一致性资质的人在国内仍以个位数计)。
        其次,是就诊时间。以我个人为例,半天4个小时医院要求看14个患者。也就是说平均20分钟不到就要看完一个。也许,你会说,这次看不完下次看啊。你要知道,下次并不是明天,甚至不是下星期,有可能是一两个月后;患者可能不是北京人,而是来自祖国各地。所以,如果他(她)是一个初诊患者,我还是需要尽我所能当次给他(她)一个判断,哪怕冒着误诊或者漏诊的风险。半天要求看14个患者尚且如此,更何况有的医院要求医生半天看几十甚至上百个患者呢?!
        再次,就是就诊空域。医院大多是孩子最不喜欢去的地方(其实可以变得让孩子喜欢,但有几家医院做了这些事情,哪怕是考虑做这些事情呢?!)。也就是说,很多孩子是带着回避和恐惧的情绪被你看了这十几分钟。这十几分钟你只看到了回避有关的情绪行为,而看不到孩子在家、在自然情境下的行为和互动表现。而那些行为表现才是你能判断的依据所在。就算是孩子没有回避的情绪行为问题,甚至有可能相当喜欢医生和他的诊室,但在这样一个局狭的空间里所看到的局部现象是否又能代表日常一般呢?
        在国外,虽然个体寻求专业诊断的时间可能延后,但就诊启动以后的专业检查和专业诊断环节,无论在时间、空间、检查全面性等方面,有比我们更完善的地方值得我们继续学习(当然,国外这样发现的孤独症谱系障碍儿童中,有不少在我们的门诊中,可能是不会给予甚至不敢给予孤独症谱系障碍的诊断的,对此,我只列出这个现象,不做解释)。
        如果我们能够找到简便易行的生物学标记物或者测验范式以及测验结果,这些指标和范式以及结果不受上述人为经验分类的影响而依然灵敏度和特异度都比较高,那将是对医生的极大解放,或者一定程度上弥补医生经验的不足或者诊疗时空的限制,那将善莫大焉!
        最近和北大、清华、中科院以及北师大的同好们参详学习,感觉这一个领域很有希望!希望早日到来!!
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作者:郭延庆
 
        孤独症谱系障碍的诊断并不是一件轻松的事情。绝对不是看看美国精神疾病诊断与统计手册(DSM-5)或者国际疾病诊断与分类第十版(ICD-10)的描述条文,然后逐个对号入座,凑够了标准就是,凑不够的就不是那么简单。为什么?第一,条文的描述都是统一的,而孤独症谱系障碍儿童的表现,却每个人都不同。
        先说智力,从智商不足40,到高于120的天才智商,我们的孩子们把儿童能有的智商范围几乎完全覆盖。
再说语言,从毫无语言,到机械仿说,到雄辩甚至诡辩,我们的孩子们也能把上帝赋予人类语言的技巧和智慧演绎的天衣无缝(从大辩无言到巧舌如簧)。再说社交兴趣,从对人毫无兴趣到对人感兴趣到烦死人家,我们的孩子们把社交对人的深刻影响表现的淋漓尽致。再说兴趣行为,从瓶子盖到天文,从砖头瓦块到地图、交通路线,从广告到历史传记,从一般的dou-ray-mi到惊人的音乐天赋,从不识数到常人不能企及的推算万年历、开平方以及数字演算,从不识字到过目不忘的识记天才。不管是常人拥有的,还是常人不感兴趣的,还是常人难以达到的,从兴趣的范围,到广度,到深度,在孤独症谱系障碍儿童中,只有你想不到的,没有什么是不可能的。
        若没有阅历成百数千的孤独症谱系障碍,单看诊断条文的描述,很容易出现认定的反而不是,认为不是的到有可能是。条文中的共性是在实际阅历真实鲜活个案的不同中体会到的,不是靠通过文字的字面意思理解到的。第二,国际上,关于孤独症儿童诊断的“金标准”,往往指向两个相对客观的检查,而不仅仅是专家的临床印象。
        这两个相对客观的检查分别是孤独症诊断访谈量表(修订版, ADI-R)和孤独症诊断观察量表(ADOS)。前者面向家长,通过访谈收集儿童相关的发育信息和症状信息,一个正在接受训练的医生执行这样的检查往往要花2到3个小时;一个训练有素的医生执行这样的检查要1到2个小时。后者面向儿童,通过设置特定的互动游戏,观察儿童的能力和缺陷,往往需要1到2个小时的时间。前者对儿童有了纵向的了解,后者则对儿童有了横断面的直观印象。通过金标准验证的孤独症谱系障碍的研究论文在国际交流中比较能得到认可,有说服力。但是国内精通这两项检查的医生屈指可数。大多数儿童是靠专家临床印象诊断的,专家的临床印象的真实度取决于他/她阅历过的真实孤独症儿童的数目。见过的越少,临床印象越偏隘,越容易漏诊和误诊。
 第三,即便经过金标准的检查,看过的真实孤独症也不少,仍有两类儿童,对所有专家都是难题。
        第一类,智力严重落后的儿童;第二类,边缘状态或者不典型的儿童。前者受限于其发育水平,很难界定是“不能”的状态还是“偏离”的状态;后者因为其发育水平接近同龄儿童而难以区分其发育的“偏离”的度。这两类儿童都需要一段时间的随访、实时观察评估才能最终确定。后者常常在局部或者横断面上表现如常,而整体上或者纵向来看又有突出问题的儿童。
        正因为诊断并不容易,所以才有这样的悖论,孤独症还是得找有经验的专家来看,但是,再有经验的专家也有拿不准的时候或者自以为拿得准却犯错误的时候。突破这个悖论的基础,是专家们还是谦虚一点,当事实明显走向印象的反面的时候,要及时调整自己的判断。
        在我随诊的案例中,针对首诊中不那么确定的孤独症谱系障碍,有相当一部分在随诊过程中被确定。在首诊中就被确认的孤独症谱系障碍在随后随诊中被推翻的,几近乎零。这体现出我诊断的保守倾向,更容易漏掉潜在的孤独症谱系障碍患者。尽管如此,在诊断过程中重问题而非重诊断的特点,又促使我对任何带着发育问题前来咨询的个案,提醒他们早期干预的必要和进一步随诊的必要。我一般设置的随诊期限是3个月到半年。但经常看见过了1年甚至2年才来随诊的家长和孩子。
        虽然以观察和问询为主的临床经验诊断仍然是居于统治地位的诊断方法,但该方法越来越受到挑战,新的生物学(但并非基因相关的)诊断技术和范式呼之欲出。观察和问询,是传统的,也是当前临床可行的几乎唯一的识别孤独症谱系障碍的方法。该方法的局限和挑战体现在以下几个方面:
1、受观察者自身经验的影响
        孤独症谱系障碍诊断标准虽然是统一的,临床表现却是各异的,实事求是地说,他们之间可能不是一般意义的彼此不同,而是在各个领域能力上的巨大差异(表现在语言、社交、认知、理解、兴趣行为)。所以,在共同的满足孤独症谱系障碍诊断基本标准的背景下,他们的能力差异显然可以划分三六九等。这些能力差异既可能是先天而赋予的差异,也可能是随着后天干预而改变的差异。我们诊断孤独症谱系障碍,更多依赖于他(她)能而不同(相对于正常发展的偏离,Deviation)的一面,而不是能力的落后本身(相对于正常发展的落后,Retardation)。把发展偏离(不同的行为模式)、发展正常(普通的行为模式)和发展落后(不能的行为模式)三者综合来看,孤独症谱系障碍至少有这么几个类型:
(1)能而不同, 这一类孩子以过去所谓的Asperger综合征为代表。各方面能力都基本正常甚至超出正常,但又拥有鲜明而迥异的行为风格和特点。他们在一个越是包容接纳的环境下越是能够有更好的发展。普通的常识性的教育和矫治往往适得其反。因其行为模式鲜明而迥异,因此,虽然能力高强,但并不难诊断。我们可以把这一类孩子称之为高功能典型。
(2)能而近同, 这一类孩子在能力上与Asperger综合征孩子接近或者类似,也在与之相处中能够让人感受到他(她)之古怪或者不好理解的一面,但并没有那么鲜明,或者不是始终那样鲜明而另类。但与之生活密切相关的人还是能感受到他(她)与众不同。这个不同往往是一个整体的模糊判断。往往在判断的当时很难回忆具体的行为描述或细节,但又正是这些生活中具体的行为细节给了报告者这样的整体印象。我们可以把这一类孩子称之为高功能不典型。
(3) 不能而近同, 这一类孩子往往伴随有不同程度的发展或者发育水平的落后,但在局部或者全面落后的同时,还是有着不同一般的行为模式(发展偏离),但是,该偏离并不鲜明而迥异。报告者往往更深的感受到患者落后的一面,而不是偏离的一面(年龄越小的阶段尤其如此),但在临床观察和报告者的体会中,这些孩子整体上也具备与一般单纯落后不同的行为特点。我们可以把这一类孩子称之为低功能不典型。
(4)不能而不同, 这一类孩子在发展或者发育水平上存在明显的全面落后现象,同时也存在鲜明而迥异的行为模式(偏离)。我们可以把这一类孩子称之为低功能典型。 
        很明显,对于孤独症谱系障碍的经验诊断,取决于诊断者对上述四类孩子打交道的经验。如果诊断者只见过或拥有诊断某一类孩子的经验的话,那么,其他各类孩子呈现在他面前的时候,他就有可能会漏掉诊断。显然,A和D类孩子最好诊断,最有把握,用时最少。但是,B和C类孩子就不容易下判断,费时费力,甚至需要更长时间的随访观察,才能最终确定或者排除。
        孤独症谱系障碍,近20年来患病率一直直线上升,但复习文献可以发现,上升的多是那些A、B、C三类的孩子。真正低功能典型的儿童,患病率一直相对稳定。这也导致一方面,我们发现A、B、C三类孩子越多,我们越容易发现A、B、C这三类孩子(患病率何时封顶我们还不可得知,至少在中国还有很长的路走);另一方面,发现这三类孩子的挑战也越来越大(意味着越来越多的功能还算正常的孩子也有可能被考虑为孤独症谱系障碍,因此我们误诊的风险也增高)。
2、受观察者观察时、空所限
        在西方,一个孩子从怀疑到落实诊断虽然也会走差不多和国内大多数家长同样时间的弯路(延迟),但在落实诊断这个环节,国内和西方的路径还是有着比较大的差异,体现在几个方面:
        首先,就是落实诊断前的检查国外相对比较完备:各种发展、发育水平的评估与调查,以及跟孤独症相关的诊断与筛查评估。譬如,孤独症诊断访谈量表(ADI-R,与父母等知情人进行大约1~2小时的访谈)和孤独症诊断观察量表的检查(ADOS,与可疑患者进行标准化的游戏互动大约1个小时左右)在西方国家就做得比较普及,而在国内,即使有人得到这样的检查,也大多是由不具备资质的人实施的(因为具备和培训师一致性资质的人在国内仍以个位数计)。
        其次,是就诊时间。以我个人为例,半天4个小时医院要求看14个患者。也就是说平均20分钟不到就要看完一个。也许,你会说,这次看不完下次看啊。你要知道,下次并不是明天,甚至不是下星期,有可能是一两个月后;患者可能不是北京人,而是来自祖国各地。所以,如果他(她)是一个初诊患者,我还是需要尽我所能当次给他(她)一个判断,哪怕冒着误诊或者漏诊的风险。半天要求看14个患者尚且如此,更何况有的医院要求医生半天看几十甚至上百个患者呢?!
        再次,就是就诊空域。医院大多是孩子最不喜欢去的地方(其实可以变得让孩子喜欢,但有几家医院做了这些事情,哪怕是考虑做这些事情呢?!)。也就是说,很多孩子是带着回避和恐惧的情绪被你看了这十几分钟。这十几分钟你只看到了回避有关的情绪行为,而看不到孩子在家、在自然情境下的行为和互动表现。而那些行为表现才是你能判断的依据所在。就算是孩子没有回避的情绪行为问题,甚至有可能相当喜欢医生和他的诊室,但在这样一个局狭的空间里所看到的局部现象是否又能代表日常一般呢?
        在国外,虽然个体寻求专业诊断的时间可能延后,但就诊启动以后的专业检查和专业诊断环节,无论在时间、空间、检查全面性等方面,有比我们更完善的地方值得我们继续学习(当然,国外这样发现的孤独症谱系障碍儿童中,有不少在我们的门诊中,可能是不会给予甚至不敢给予孤独症谱系障碍的诊断的,对此,我只列出这个现象,不做解释)。
        如果我们能够找到简便易行的生物学标记物或者测验范式以及测验结果,这些指标和范式以及结果不受上述人为经验分类的影响而依然灵敏度和特异度都比较高,那将是对医生的极大解放,或者一定程度上弥补医生经验的不足或者诊疗时空的限制,那将善莫大焉!
        最近和北大、清华、中科院以及北师大的同好们参详学习,感觉这一个领域很有希望!希望早日到来!!
 

关于孤独症病因研究的若干思考

孤独症行业资讯admin 发表了文章 • 0 个评论 • 322 次浏览 • 2019-04-24 15:41 • 来自相关话题

作者:孙敦科
  引言:格列卫研发过程的启示
Introduction:Inspirations from R&D of Glivec
        格列卫(Imatinib Mesylate)已被世界卫生组织列入基本药物标准清单,它把慢性粒细胞白血病人的5年存活率从原来的不到30%,一下子提高到将近90%,且5年后,接近100%的病人获得了缓解,掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史。
        格列卫诞生的故事非常感人。从1960年费城染色体开始到美国FDA批准,整整41年时间才研发出来,如果算上1889年开始的癌症基础理论,时间过去了将近130年。期间从提出创新研究方向的斯蒂芬·派吉特(Stephen Paget),到发现9号染色体断裂导致长臂位移造成22号变异的珍妮特·罗莉(Janet Davison Rowley),从发现病因到研发格列卫的五虎将,一代又一代,多国科学家(德国、荷兰、美国)呕心沥血的努力和不折不饶的坚守,很多人甚至一直到去世都没能看到这个药物的诞生。
 格列卫的故事给予我国孤独症群体最现实的启示是:
1)基础研究往往过程很漫长,需要耐心,更需要切实的支持;
2)攻坚克难的科学家们离不开国际合作和资源共享;
3)新药的研制需要巨额的投资,没有阿历克斯·迈特对德鲁克理论的支持,没有诺华制药的CEO魏思楽为拯救病人的生命而做不挣钱的赔本买卖的仁心,就没有格列卫的诞生。
4)没有质疑就不会有格列卫。华裔科学家的贡献不可忘却。1923年,一位叫佩因特的美国细胞遗传学家发表论文,用压片法证明人类有48条染色体。他的结论显然是错的,但是这个结果在当时的学界却无人反对,一直维持了32年之久!直到1956年1月,一位不迷信的华人科学家蒋有兴发表论文,推翻美国权威的说法,确定人类有46条染色体,开创了人类细胞遗传学的历史。同样的道理适用于孤独症病因的探索。
5)患者及其亲属表现出惊天地泣鬼神的奉献精神。没有募集了4000名患者签名的苏珊·迈克拉玛拉(Suzan Mcnamara,她坚定的说:如果我的死能为其他患者带来生命,那我的死就算是有价值了!)以及带头以身试药的病人Lopossa(她对科学家们说:来吧,就让我的死带来更多人的生。不要担心,我自己的墓碑我都准备好了。)就不会有2001年被FDA批准上市的格列卫。
 1.筚路蓝缕,以启山林
Great Hardships Encountered in Pioneer Work in 1990s
        中国的孤独症家长能够从格列卫的故事中强烈感受到:做基础研究的人,也许一辈子都没有重大突破,但后人却有可能踩在他们的肩膀上,总有一天继往开来者会取得突破。孤独症基础研究在中国改革开放之初,代表人物之一是杨晓玲教授。她在上世纪九十年代初的贡献人所共知,她创立了北京市孤独症儿童康复协会,开创了为我国孤独症患者的一生做准备的救助事业。鲜为人知的是,在师从美国著名儿童精神病学家彼得·唐奎(Peter Tanguay)教授、学成归国一腔热情准备报效国家的她,在极其艰苦的条件下,开创了我国在孤独症领域的基础研究,她带的研究生们在病因研究从染色体结构异常,免疫功能,异常蛋白结构方面进行过初步探索;临床研究从国际标准化诊断方法及心智发育特征的比较研究都有所涉足。
        她走过的是一条没有足够的必要资金,没有必要的团队/编制,没有必要的先进仪器设备,遍布荆棘的道路。这样条件下的探索研究可以说是筚路蓝缕,以启山林,为后来者奠定了继续攀登的阶梯。但杨大夫却谦逊地说: “过去研究生和我做的……基础研究,现在看起来相当粗,水平更谈不上。只能说明中国大陆临床医生当时的尴尬境况,也只能说明我们对孤独症探究的心切,不管怎样就是要干!”毫无疑问,这些奠基之作是零的突破,在当时就已经相当了不起了!我们永远不应该忘记。
 2.艰辛探索, 窥豹一斑
A Limited View of arduous explorations
从那时起,我国科学家的艰辛探索从来没有停止过,近年来他们取得的成就见诸媒体报道的主要有:
2-1 2015年11月30日,北京大学第六医院张岱教授领导的团队在美国《国家科学院学报》(ProcNatlAcadSci U S A)发表题为“Synaptic P-Rex1 signaling regulates hippocampal long-term depression and autism-like social behavior”的研究论文,揭示了海马CA1区兴奋性神经元突触后P-Rex1信号通路在调控长时程抑制和孤独症相关社交行为中的作用。报告说,一种名为PREX1的基因与中国汉族人群孤独症存在显著关联。该成果可能有助于孤独症的早期遗传诊断,也为开发孤独症药物提供了潜在的靶点。但张岱教授也强调,他们获得的PREX1基因与孤独症关联的证据是在汉族人群中获得,目前他们尚未见到该基因与其他人群孤独症遗传关联研究的报道。自1998年至今,张岱教授以了解精神分裂症和孤独症的发病机理以及寻找新的药物治疗靶点为长期研究方向。(据2015年12月2日新华网)
2-2 为了解决孤独症谱系障碍高度异质性的问题,中南大学夏昆教授课题组与美国华盛顿大学(University of Washington)Evan E. Eichler教授课题组合作,通过孤独症基因型-表型关联研究计划(Genotype and Phenotype Correlation for Autism, GPCA),以寻找特异表型与特异基因之间的对应关系,他们运用一种新的高效、快速且廉价的靶向捕获技术--分子倒置探针(Molecular Inversion Probes, MIPs)方法在1647例中国人群孤独症患者中完成了针对213个前期研究所提示的孤独症风险基因的靶向捕获测序,这是国内第一次完成的大规模中国人群孤独症样本的候选基因靶向测序。2016年11月3日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了他们的一篇合作研究论文:“De novo genic mutations among a Chinese autism spectrum disorder cohort”。该研究一共鉴定了12个新的孤独症高风险基因;与欧美人群患者相比,某些基因的突变表现出明显的人群差异。这是该课题组继2014年在精神病学期刊《分子精神病学(Molecular Psychiatry)》上发表国内第一个中国人群儿童孤独症全基因组关联研究论文之后的又一重要成果。这些成果将有助于孤独症的早期诊断和干预,为孤独症患者的个体化治疗提供新的思路。夏昆教授是国家973计划“儿童孤独症的遗传基础及其致病的机制研究”项目的首席科学家,他从2007年开始对孤独症产生兴趣,下一步课题组将收集符合统一标准的孤独症谱系障碍临床遗传资源,并构建中国孤独症临床遗传资源数据库。(据2016年11月23日《光明日报》、2015年11月12日三联生活周刊)
2-3 2016年1月26日,题为《MECP2转基因猴的类孤独症行为表征与种系传递》的研究论文登上了国际顶尖学术期刊《自然》(Nature)。与2014年受到极大关注的基因敲除猴成果不同,在这篇论文中,中国科学院上海神经科学研究所研究员、博士生导师仇子龙和他的团队在食蟹猴中转入了人源基因MeCP2(全称是methyl-CpG binding protein 2,即第二个与甲基化DNA结合的蛋白质)。多年来,科学家对孤独症的研究早已从临床病理层面深入到细胞以及分子的病理层面。已有研究显示,MeCP2基因功能的缺失会导致瑞特综合征,该病症发于女童,患者表现出类孤独症的行为特征;而当含有MeCP2基因的染色体区段发生拷贝数倍增时,则会导致MeCP2倍增综合征,让男性患者表现出严重孤独症症状。一旦在猴子身上发现了有效的干预方式,很容易过渡到人类。这是为什么猴子模型那么受重视的原因。该项目“首次建立了携带人类孤独症基因的非人灵长类动物模型,为深入研究孤独症的病理与探索可能的治疗干预方法提供了重要基础。”一位Nature的评审如是评价。(据2016-01-26中国科学报、搜狐网)
2-4 关于孤独症病因研究在世界范围的最新进展,2018年10月27日美国霍普斯金大学医学院Lieber脑研究所杨峰博士应邀在厦门做了题为《孤独症最新研究及治疗方案》的学术报告,可供参考。
 3.病因研究,若干思考
Some Thoughts on Etiological Study of autism in China
        上述关于我国近年来孤独症病因研究进展的报道,引起了我们一系列的思考:
3-1 提高投入,加速研究。
        四分之一世纪以来,随着经济发展、国力的增强,国家对孤独症科研的投入在不断增加。以2017年张岱教授主持的课题“孤独症神经发育相关易感基因筛选及功能解析” 为例,获国家自然科学基金重点项目资助,直接经费人民币290万元。但显然还远远不够。一项发表于2014年《美国医学会杂志·儿科学》的研究显示,与孤独症相关的居家、医疗、教育成本和健康服务非常可观。研究显示,一名美国ASD共病智力残疾的个体一生要花费240万美元(约相当人民币1680万,是张岱教授获得的直接经费的5.8倍);在英国,要花费150万英镑(约220万美元)。如果没有共病智力残疾,美国和英国的个体分别要花费140万美元和92万英镑(约140万美元)。世界卫生组织估计,中国有60万—180万孤独症患儿,有学者认为这一数字已达150万—780万人。据2015年11月8日《劳动报》报道,“昨天在沪开幕的亚太地区孤独症论坛上,主办方公布了国内第一个关于孤独症患病情况的权威统计结果。”“由复旦大学附属儿科医院牵头联合全国11家单位开展的最新调查显示,我国正常学校中6-12岁儿童的孤独症患病率达0.41%(不包括无法统计的因病失学在家患儿)”。而据中新网上海2017年4月2日电,这一数字被同一“孤独症诊治与临床研究中心”修正为千分之七。目前,至少60%—70%的患儿不能独立生活,需终生照顾,给家庭和社会造成了沉重的精神和经济负担。与其年复一年背上越来越沉重的包袱,不如痛下决心大幅度增加科研投入,加速病因研究。我们是社会主义国家,可以集中财力办大事,而今事关数以百万计孤独症人士家庭福祉的病因探索及药物研发,发改委、财政部、科技部、卫生部、制药国企等有关部委和企业都是责无旁贷的。
3-2 成绩有目共睹,仍需急起直追。
        上述三项研究不但填补了中国孤独症研究领域的空白,在国际上也属于领先水平,成果获得了国际顶尖学术刊物的肯定。与此同时,据报道,在Web of Science 数据库中,截至2016年初,“autism”的研究文章数已达7109条。夏昆课题组的GPCA是一个长期连续性的研究计划,目前第二期已经完成和第一期相当的样本量,总计已经完成了3000多例患者。但如此规模的样本在国际上并不是首次,比如SSC(Simons Simplex Collection)已经完成2500多个孤独症家庭外显子组测序,ASC(Autism Scimplex Collection)也已经完成了4000多例孤独症样本的测序。需要如此多的样本主要还是因为它的临床表型和遗传病因异质性的问题。
3-3 新生力量已经崭露头角,希望在人间。
        发表在ProcNatlAcadSci U S A的论文,北京大学第六医院博士后李俊是该论文的第一作者,北京大学第六医院张岱教授和中科院昆明动物研究所徐林为该文通讯作者。发表在Nature Communications的论文,2013级遗传学专业博士生王天云为第一作者,夏昆教授和美国科学院院士Evan E. Eichler教授为共同通讯作者。发表在Nature这篇文章的共同第一作者李霄,是几年前作为技术员加入仇子龙课题组的一名硕士生,是个做事非常仔细的男生,受过很好的基础训练。仇子龙告诉他,这个工作很重要,但是要冒很大的风险,无法考虑投入产出。李霄最后独立完成了行为学的所有分析。
3-4 揭开孤独症之谜远比攻克慢白艰难,国际合作需要继续扩大。
        据南方日报2012年4月19日报道:由美国孤独症之声、杜克大学、匹兹堡大学、多伦多大学、中国科学院北京生命科学研究院、中南大学湘雅医学院、复旦大学附属儿科医院和深圳华大基因研究院联合国内外多家科研院校开展的“10000个孤独症基因组研究计划”,将对来自2000个孤独症家庭的约10000个人的基因组进行研究,希望找到导致孤独症这种终身发育障碍疾病的遗传标记和风险基因,“预计在2—3年内完成所有测序和分析”。但时至今日,我们未见后续报道。
        张岱课题组和中科院昆明动物研究所徐林合作。仇子龙研究组和苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作。夏昆课题组与与美国华盛顿大学Evan E. Eichler教授课题组合作。而早在2004年由美国全国孤独症研究联盟发起的孤独症基因组计划,即AGP,由代表19个国家的50个学术和科研机构组成,许多在全世界处于领先地位的基因研究人员共同投入资源,来寻找这一毁灭性障碍的基因方面的原因。由于孤独症潜在危险因素的多样性,积极主动参与像孤独症基因组计划这样的国际大型合作将是绝对需要的。唯有全世界研究人员团结起来共同努力,科研方面的突破才能更快来到。
3-5  要为科学家搭建权威的、有公信力的传播平台。
        关键的是需要一个平台,尤其是需要一个权威的、公信力高、有学术辨别能力的媒体平台和传播渠道来发声,不仅能够让全社会及时了解科学家们已经取得的进展,同时吸引活在当下的孤独症家庭看到希望,愿意参与其中。自2009年回国担任课题组长的仇子龙研究员或许是国内做孤独症基础研究的科学家中最热心科学传播的,曾在多家媒体上发表过许多关于孤独症研究历史的长文。其他专家也曾经通过文章和采访的方式报道了孤独症研究的前沿进展,只是这些文章和报道传播有限,特别是在孤独症家长群体间影响还不够大。
        2018年诺贝尔生理学和医学奖获得者本庶佑在记者会上表示,自己能获奖得益于社会为推动生命科学发展而投入的研究经费,他强调, 扎实的基础研究为癌症新治疗开辟了道路,也证明了基础研究到实际运用并不遥远。与此同时,华人科学家陈列平与诺奖的擦肩而过,则让我们感到十分遗憾。北京大学医学部免疫学系副主任王月丹分析原因有三点:“第一个是文化的差异”,“第二……,陈老师的工作就不如前两位高调科学家受到广泛重视。……我们中国自己的奖都没有给,当时没有引起媒体的重视,也反映了当时学术界的认识。”前车之鉴,亡羊补牢犹未晚矣。
 4.展望与期待
Prospects & Expectations
4-1 残疾是人类自身发展过程中不可避免付出的代价,同样,孤独症有可能是人类为进化所付出的代价。人类基因一直在变异和进化,总是有新的突变产生。每个新出生的婴儿的DNA序列大约有60个新变异,每50个新生儿中就有一个发生较大基因变异。但是人体自身存在一定的修复机制,我们的DNA之所以能年复一年地保持完整,归功于一系列分子修复机制的存在,研究出这个机制的科学家被授予2015年的诺贝尔化学奖。变异是肯定存在的,修复也是肯定存在的,但不是所有的变异都能被修复,有一部分不能被修复的变异就保存下来了,这是导致发育障碍的重要原因。研究者们普遍认同这样一个观点:发育过程中,在错误的时间、错误的地点发生的极其微小的基因差错,可以导致孤独症的标志性症状:社交困难和反复刻板的思想和行为。
4-2 在过去的10多年中,越来越多的证据表明,导致孤独症的遗传原因具有异质性。因为孤独症谱系障碍涵盖了从行为功能较高的非典型障碍到具有严重智力障碍的孤独症谱系,症状混合了兴奋与回避、超常智力与严重精神障碍、暴力行为与重复刻板行为,以及其他因人而异的各种不同程度的症状。有人说,即使是兄弟姐妹同时患有孤独症,导致他们患病的因素也可能是不同的。到目前为止,人们已经明确了超过100个孤独症易感基因。遗传学家们仍然在努力寻找和孤独症有关的基因。
4-3 放眼世界,各国对孤独症谱系障碍的研究正在全面展开,测量基因突变的手段目前也在飞速发展。遗传学家用最先进的测序技术继续寻找与孤独症有关的基因,分子生物学家与生物化学家发现多年前曾经研究过的蛋白质往往在神经系统里具有重要的功能,进而投身神经生物学研究领域。(忆否?当年杨晓玲教授带领研究生闫玲从事的蛋白质研究,发现异常蛋白变化类似老年退化)同时,我们仍然期待从基础研究到临床研究的转化,研究可以为孤独症研究从准确的科学诊断到最终治疗贡献力量。
我们有理由认为,研究的航向已经指明,我们已经看到了曙光,人类最终找到孤独症病因,虽然不能说指日可待,起码不再需要41年的时间,这种说法不是毫无根据的。仇子龙研究员指出:“接近百种基因会导致孤独症,有的是因为突变,有的是因为倍增。科学家在五六年前发现,MeCP2这个基因在拷贝数增加后会导致人的孤独症,外显率非常强,男孩携带倍增的MeCP2百分之百会出现孤独症,所以MeCP2是一个相关性很强的孤独症基因。”“值得注意的是,这百来个基因之间并不是没有联系的。就像我们最近发现,MeCP2 可以影响其他孤独症基因,比如PTEN基因等。这就说明,我们未必需要一一研究这一百种基因,可能只需要关注其中几种就行了。”
4-4 当然,我们还有许多不足需要改进。华东师范大学教授杨广学在接受《科技导报》采访时,充分肯定夏昆教授研究的重要意义,同时也指出,当前中国医疗系统对于孤独症诊断的准确性还存在很多问题,因此大样本的选取也可能存在不准确的问题。夏昆教授本人也坦陈:“目前的不足是由于国内不同地区对于孤独症的临床诊断水平存在较大的差距和认识,对患者的临床表型采集存在一定的困难,相当一部分患者家庭由于各种原因不愿配合后期的临床回访。” 因此,除了参与该研究合作来自于国内近30个省、直辖市、自治区的中心,本着从业人员的良知。恪尽职守,以保证标准统一,严惩科研弄虚作假以外,积极推动、参与和配合病因研究和药物开发,也应该是家长们自己的职责所在,应该是促进公众了解的不可或缺的组成部分。
 
        总之,我们认为,家长们作为最关切的利益群体,应当更加关注我国孤独症基础研究的动向,与基础研究专家形成良性互动,运用自己的社会能力更加积极地支持、介入和推动中国孤独症的基础研究。家长们的诉求中应该包括:希望社会本着长期远景支持基础研究,呼吁政府加大孤独症病因研究的经费和编制投入,采取措施让中国“成为一个年轻人愿意投身基础研究而不会后悔的国家”;呼吁政府以更加开放心态鼓励和重奖科学家们同各国科学家分工合作。中国有近14亿人口,有数以百万计的样本,临床遗传资源丰富,应该对病因研究和药物筛选做出积极的贡献。虽然国内研究起步较晚,但我们相信一定能够迎头赶上。
 参考阅读:略
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作者:孙敦科
  引言:格列卫研发过程的启示
Introduction:Inspirations from R&D of Glivec
        格列卫(Imatinib Mesylate)已被世界卫生组织列入基本药物标准清单,它把慢性粒细胞白血病人的5年存活率从原来的不到30%,一下子提高到将近90%,且5年后,接近100%的病人获得了缓解,掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史。
        格列卫诞生的故事非常感人。从1960年费城染色体开始到美国FDA批准,整整41年时间才研发出来,如果算上1889年开始的癌症基础理论,时间过去了将近130年。期间从提出创新研究方向的斯蒂芬·派吉特(Stephen Paget),到发现9号染色体断裂导致长臂位移造成22号变异的珍妮特·罗莉(Janet Davison Rowley),从发现病因到研发格列卫的五虎将,一代又一代,多国科学家(德国、荷兰、美国)呕心沥血的努力和不折不饶的坚守,很多人甚至一直到去世都没能看到这个药物的诞生。
 格列卫的故事给予我国孤独症群体最现实的启示是:
1)基础研究往往过程很漫长,需要耐心,更需要切实的支持;
2)攻坚克难的科学家们离不开国际合作和资源共享;
3)新药的研制需要巨额的投资,没有阿历克斯·迈特对德鲁克理论的支持,没有诺华制药的CEO魏思楽为拯救病人的生命而做不挣钱的赔本买卖的仁心,就没有格列卫的诞生。
4)没有质疑就不会有格列卫。华裔科学家的贡献不可忘却。1923年,一位叫佩因特的美国细胞遗传学家发表论文,用压片法证明人类有48条染色体。他的结论显然是错的,但是这个结果在当时的学界却无人反对,一直维持了32年之久!直到1956年1月,一位不迷信的华人科学家蒋有兴发表论文,推翻美国权威的说法,确定人类有46条染色体,开创了人类细胞遗传学的历史。同样的道理适用于孤独症病因的探索。
5)患者及其亲属表现出惊天地泣鬼神的奉献精神。没有募集了4000名患者签名的苏珊·迈克拉玛拉(Suzan Mcnamara,她坚定的说:如果我的死能为其他患者带来生命,那我的死就算是有价值了!)以及带头以身试药的病人Lopossa(她对科学家们说:来吧,就让我的死带来更多人的生。不要担心,我自己的墓碑我都准备好了。)就不会有2001年被FDA批准上市的格列卫。
 1.筚路蓝缕,以启山林
Great Hardships Encountered in Pioneer Work in 1990s
        中国的孤独症家长能够从格列卫的故事中强烈感受到:做基础研究的人,也许一辈子都没有重大突破,但后人却有可能踩在他们的肩膀上,总有一天继往开来者会取得突破。孤独症基础研究在中国改革开放之初,代表人物之一是杨晓玲教授。她在上世纪九十年代初的贡献人所共知,她创立了北京市孤独症儿童康复协会,开创了为我国孤独症患者的一生做准备的救助事业。鲜为人知的是,在师从美国著名儿童精神病学家彼得·唐奎(Peter Tanguay)教授、学成归国一腔热情准备报效国家的她,在极其艰苦的条件下,开创了我国在孤独症领域的基础研究,她带的研究生们在病因研究从染色体结构异常,免疫功能,异常蛋白结构方面进行过初步探索;临床研究从国际标准化诊断方法及心智发育特征的比较研究都有所涉足。
        她走过的是一条没有足够的必要资金,没有必要的团队/编制,没有必要的先进仪器设备,遍布荆棘的道路。这样条件下的探索研究可以说是筚路蓝缕,以启山林,为后来者奠定了继续攀登的阶梯。但杨大夫却谦逊地说: “过去研究生和我做的……基础研究,现在看起来相当粗,水平更谈不上。只能说明中国大陆临床医生当时的尴尬境况,也只能说明我们对孤独症探究的心切,不管怎样就是要干!”毫无疑问,这些奠基之作是零的突破,在当时就已经相当了不起了!我们永远不应该忘记。
 2.艰辛探索, 窥豹一斑
A Limited View of arduous explorations
从那时起,我国科学家的艰辛探索从来没有停止过,近年来他们取得的成就见诸媒体报道的主要有:
2-1 2015年11月30日,北京大学第六医院张岱教授领导的团队在美国《国家科学院学报》(ProcNatlAcadSci U S A)发表题为“Synaptic P-Rex1 signaling regulates hippocampal long-term depression and autism-like social behavior”的研究论文,揭示了海马CA1区兴奋性神经元突触后P-Rex1信号通路在调控长时程抑制和孤独症相关社交行为中的作用。报告说,一种名为PREX1的基因与中国汉族人群孤独症存在显著关联。该成果可能有助于孤独症的早期遗传诊断,也为开发孤独症药物提供了潜在的靶点。但张岱教授也强调,他们获得的PREX1基因与孤独症关联的证据是在汉族人群中获得,目前他们尚未见到该基因与其他人群孤独症遗传关联研究的报道。自1998年至今,张岱教授以了解精神分裂症和孤独症的发病机理以及寻找新的药物治疗靶点为长期研究方向。(据2015年12月2日新华网)
2-2 为了解决孤独症谱系障碍高度异质性的问题,中南大学夏昆教授课题组与美国华盛顿大学(University of Washington)Evan E. Eichler教授课题组合作,通过孤独症基因型-表型关联研究计划(Genotype and Phenotype Correlation for Autism, GPCA),以寻找特异表型与特异基因之间的对应关系,他们运用一种新的高效、快速且廉价的靶向捕获技术--分子倒置探针(Molecular Inversion Probes, MIPs)方法在1647例中国人群孤独症患者中完成了针对213个前期研究所提示的孤独症风险基因的靶向捕获测序,这是国内第一次完成的大规模中国人群孤独症样本的候选基因靶向测序。2016年11月3日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了他们的一篇合作研究论文:“De novo genic mutations among a Chinese autism spectrum disorder cohort”。该研究一共鉴定了12个新的孤独症高风险基因;与欧美人群患者相比,某些基因的突变表现出明显的人群差异。这是该课题组继2014年在精神病学期刊《分子精神病学(Molecular Psychiatry)》上发表国内第一个中国人群儿童孤独症全基因组关联研究论文之后的又一重要成果。这些成果将有助于孤独症的早期诊断和干预,为孤独症患者的个体化治疗提供新的思路。夏昆教授是国家973计划“儿童孤独症的遗传基础及其致病的机制研究”项目的首席科学家,他从2007年开始对孤独症产生兴趣,下一步课题组将收集符合统一标准的孤独症谱系障碍临床遗传资源,并构建中国孤独症临床遗传资源数据库。(据2016年11月23日《光明日报》、2015年11月12日三联生活周刊)
2-3 2016年1月26日,题为《MECP2转基因猴的类孤独症行为表征与种系传递》的研究论文登上了国际顶尖学术期刊《自然》(Nature)。与2014年受到极大关注的基因敲除猴成果不同,在这篇论文中,中国科学院上海神经科学研究所研究员、博士生导师仇子龙和他的团队在食蟹猴中转入了人源基因MeCP2(全称是methyl-CpG binding protein 2,即第二个与甲基化DNA结合的蛋白质)。多年来,科学家对孤独症的研究早已从临床病理层面深入到细胞以及分子的病理层面。已有研究显示,MeCP2基因功能的缺失会导致瑞特综合征,该病症发于女童,患者表现出类孤独症的行为特征;而当含有MeCP2基因的染色体区段发生拷贝数倍增时,则会导致MeCP2倍增综合征,让男性患者表现出严重孤独症症状。一旦在猴子身上发现了有效的干预方式,很容易过渡到人类。这是为什么猴子模型那么受重视的原因。该项目“首次建立了携带人类孤独症基因的非人灵长类动物模型,为深入研究孤独症的病理与探索可能的治疗干预方法提供了重要基础。”一位Nature的评审如是评价。(据2016-01-26中国科学报、搜狐网)
2-4 关于孤独症病因研究在世界范围的最新进展,2018年10月27日美国霍普斯金大学医学院Lieber脑研究所杨峰博士应邀在厦门做了题为《孤独症最新研究及治疗方案》的学术报告,可供参考。
 3.病因研究,若干思考
Some Thoughts on Etiological Study of autism in China
        上述关于我国近年来孤独症病因研究进展的报道,引起了我们一系列的思考:
3-1 提高投入,加速研究。
        四分之一世纪以来,随着经济发展、国力的增强,国家对孤独症科研的投入在不断增加。以2017年张岱教授主持的课题“孤独症神经发育相关易感基因筛选及功能解析” 为例,获国家自然科学基金重点项目资助,直接经费人民币290万元。但显然还远远不够。一项发表于2014年《美国医学会杂志·儿科学》的研究显示,与孤独症相关的居家、医疗、教育成本和健康服务非常可观。研究显示,一名美国ASD共病智力残疾的个体一生要花费240万美元(约相当人民币1680万,是张岱教授获得的直接经费的5.8倍);在英国,要花费150万英镑(约220万美元)。如果没有共病智力残疾,美国和英国的个体分别要花费140万美元和92万英镑(约140万美元)。世界卫生组织估计,中国有60万—180万孤独症患儿,有学者认为这一数字已达150万—780万人。据2015年11月8日《劳动报》报道,“昨天在沪开幕的亚太地区孤独症论坛上,主办方公布了国内第一个关于孤独症患病情况的权威统计结果。”“由复旦大学附属儿科医院牵头联合全国11家单位开展的最新调查显示,我国正常学校中6-12岁儿童的孤独症患病率达0.41%(不包括无法统计的因病失学在家患儿)”。而据中新网上海2017年4月2日电,这一数字被同一“孤独症诊治与临床研究中心”修正为千分之七。目前,至少60%—70%的患儿不能独立生活,需终生照顾,给家庭和社会造成了沉重的精神和经济负担。与其年复一年背上越来越沉重的包袱,不如痛下决心大幅度增加科研投入,加速病因研究。我们是社会主义国家,可以集中财力办大事,而今事关数以百万计孤独症人士家庭福祉的病因探索及药物研发,发改委、财政部、科技部、卫生部、制药国企等有关部委和企业都是责无旁贷的。
3-2 成绩有目共睹,仍需急起直追。
        上述三项研究不但填补了中国孤独症研究领域的空白,在国际上也属于领先水平,成果获得了国际顶尖学术刊物的肯定。与此同时,据报道,在Web of Science 数据库中,截至2016年初,“autism”的研究文章数已达7109条。夏昆课题组的GPCA是一个长期连续性的研究计划,目前第二期已经完成和第一期相当的样本量,总计已经完成了3000多例患者。但如此规模的样本在国际上并不是首次,比如SSC(Simons Simplex Collection)已经完成2500多个孤独症家庭外显子组测序,ASC(Autism Scimplex Collection)也已经完成了4000多例孤独症样本的测序。需要如此多的样本主要还是因为它的临床表型和遗传病因异质性的问题。
3-3 新生力量已经崭露头角,希望在人间。
        发表在ProcNatlAcadSci U S A的论文,北京大学第六医院博士后李俊是该论文的第一作者,北京大学第六医院张岱教授和中科院昆明动物研究所徐林为该文通讯作者。发表在Nature Communications的论文,2013级遗传学专业博士生王天云为第一作者,夏昆教授和美国科学院院士Evan E. Eichler教授为共同通讯作者。发表在Nature这篇文章的共同第一作者李霄,是几年前作为技术员加入仇子龙课题组的一名硕士生,是个做事非常仔细的男生,受过很好的基础训练。仇子龙告诉他,这个工作很重要,但是要冒很大的风险,无法考虑投入产出。李霄最后独立完成了行为学的所有分析。
3-4 揭开孤独症之谜远比攻克慢白艰难,国际合作需要继续扩大。
        据南方日报2012年4月19日报道:由美国孤独症之声、杜克大学、匹兹堡大学、多伦多大学、中国科学院北京生命科学研究院、中南大学湘雅医学院、复旦大学附属儿科医院和深圳华大基因研究院联合国内外多家科研院校开展的“10000个孤独症基因组研究计划”,将对来自2000个孤独症家庭的约10000个人的基因组进行研究,希望找到导致孤独症这种终身发育障碍疾病的遗传标记和风险基因,“预计在2—3年内完成所有测序和分析”。但时至今日,我们未见后续报道。
        张岱课题组和中科院昆明动物研究所徐林合作。仇子龙研究组和苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作。夏昆课题组与与美国华盛顿大学Evan E. Eichler教授课题组合作。而早在2004年由美国全国孤独症研究联盟发起的孤独症基因组计划,即AGP,由代表19个国家的50个学术和科研机构组成,许多在全世界处于领先地位的基因研究人员共同投入资源,来寻找这一毁灭性障碍的基因方面的原因。由于孤独症潜在危险因素的多样性,积极主动参与像孤独症基因组计划这样的国际大型合作将是绝对需要的。唯有全世界研究人员团结起来共同努力,科研方面的突破才能更快来到。
3-5  要为科学家搭建权威的、有公信力的传播平台。
        关键的是需要一个平台,尤其是需要一个权威的、公信力高、有学术辨别能力的媒体平台和传播渠道来发声,不仅能够让全社会及时了解科学家们已经取得的进展,同时吸引活在当下的孤独症家庭看到希望,愿意参与其中。自2009年回国担任课题组长的仇子龙研究员或许是国内做孤独症基础研究的科学家中最热心科学传播的,曾在多家媒体上发表过许多关于孤独症研究历史的长文。其他专家也曾经通过文章和采访的方式报道了孤独症研究的前沿进展,只是这些文章和报道传播有限,特别是在孤独症家长群体间影响还不够大。
        2018年诺贝尔生理学和医学奖获得者本庶佑在记者会上表示,自己能获奖得益于社会为推动生命科学发展而投入的研究经费,他强调, 扎实的基础研究为癌症新治疗开辟了道路,也证明了基础研究到实际运用并不遥远。与此同时,华人科学家陈列平与诺奖的擦肩而过,则让我们感到十分遗憾。北京大学医学部免疫学系副主任王月丹分析原因有三点:“第一个是文化的差异”,“第二……,陈老师的工作就不如前两位高调科学家受到广泛重视。……我们中国自己的奖都没有给,当时没有引起媒体的重视,也反映了当时学术界的认识。”前车之鉴,亡羊补牢犹未晚矣。
 4.展望与期待
Prospects & Expectations
4-1 残疾是人类自身发展过程中不可避免付出的代价,同样,孤独症有可能是人类为进化所付出的代价。人类基因一直在变异和进化,总是有新的突变产生。每个新出生的婴儿的DNA序列大约有60个新变异,每50个新生儿中就有一个发生较大基因变异。但是人体自身存在一定的修复机制,我们的DNA之所以能年复一年地保持完整,归功于一系列分子修复机制的存在,研究出这个机制的科学家被授予2015年的诺贝尔化学奖。变异是肯定存在的,修复也是肯定存在的,但不是所有的变异都能被修复,有一部分不能被修复的变异就保存下来了,这是导致发育障碍的重要原因。研究者们普遍认同这样一个观点:发育过程中,在错误的时间、错误的地点发生的极其微小的基因差错,可以导致孤独症的标志性症状:社交困难和反复刻板的思想和行为。
4-2 在过去的10多年中,越来越多的证据表明,导致孤独症的遗传原因具有异质性。因为孤独症谱系障碍涵盖了从行为功能较高的非典型障碍到具有严重智力障碍的孤独症谱系,症状混合了兴奋与回避、超常智力与严重精神障碍、暴力行为与重复刻板行为,以及其他因人而异的各种不同程度的症状。有人说,即使是兄弟姐妹同时患有孤独症,导致他们患病的因素也可能是不同的。到目前为止,人们已经明确了超过100个孤独症易感基因。遗传学家们仍然在努力寻找和孤独症有关的基因。
4-3 放眼世界,各国对孤独症谱系障碍的研究正在全面展开,测量基因突变的手段目前也在飞速发展。遗传学家用最先进的测序技术继续寻找与孤独症有关的基因,分子生物学家与生物化学家发现多年前曾经研究过的蛋白质往往在神经系统里具有重要的功能,进而投身神经生物学研究领域。(忆否?当年杨晓玲教授带领研究生闫玲从事的蛋白质研究,发现异常蛋白变化类似老年退化)同时,我们仍然期待从基础研究到临床研究的转化,研究可以为孤独症研究从准确的科学诊断到最终治疗贡献力量。
我们有理由认为,研究的航向已经指明,我们已经看到了曙光,人类最终找到孤独症病因,虽然不能说指日可待,起码不再需要41年的时间,这种说法不是毫无根据的。仇子龙研究员指出:“接近百种基因会导致孤独症,有的是因为突变,有的是因为倍增。科学家在五六年前发现,MeCP2这个基因在拷贝数增加后会导致人的孤独症,外显率非常强,男孩携带倍增的MeCP2百分之百会出现孤独症,所以MeCP2是一个相关性很强的孤独症基因。”“值得注意的是,这百来个基因之间并不是没有联系的。就像我们最近发现,MeCP2 可以影响其他孤独症基因,比如PTEN基因等。这就说明,我们未必需要一一研究这一百种基因,可能只需要关注其中几种就行了。”
4-4 当然,我们还有许多不足需要改进。华东师范大学教授杨广学在接受《科技导报》采访时,充分肯定夏昆教授研究的重要意义,同时也指出,当前中国医疗系统对于孤独症诊断的准确性还存在很多问题,因此大样本的选取也可能存在不准确的问题。夏昆教授本人也坦陈:“目前的不足是由于国内不同地区对于孤独症的临床诊断水平存在较大的差距和认识,对患者的临床表型采集存在一定的困难,相当一部分患者家庭由于各种原因不愿配合后期的临床回访。” 因此,除了参与该研究合作来自于国内近30个省、直辖市、自治区的中心,本着从业人员的良知。恪尽职守,以保证标准统一,严惩科研弄虚作假以外,积极推动、参与和配合病因研究和药物开发,也应该是家长们自己的职责所在,应该是促进公众了解的不可或缺的组成部分。
 
        总之,我们认为,家长们作为最关切的利益群体,应当更加关注我国孤独症基础研究的动向,与基础研究专家形成良性互动,运用自己的社会能力更加积极地支持、介入和推动中国孤独症的基础研究。家长们的诉求中应该包括:希望社会本着长期远景支持基础研究,呼吁政府加大孤独症病因研究的经费和编制投入,采取措施让中国“成为一个年轻人愿意投身基础研究而不会后悔的国家”;呼吁政府以更加开放心态鼓励和重奖科学家们同各国科学家分工合作。中国有近14亿人口,有数以百万计的样本,临床遗传资源丰富,应该对病因研究和药物筛选做出积极的贡献。虽然国内研究起步较晚,但我们相信一定能够迎头赶上。
 参考阅读:略
 

脑内突触修剪相关基因MEGF10参与孤独症的致病

孤独症行业资讯admin 发表了文章 • 0 个评论 • 1244 次浏览 • 2017-05-12 15:10 • 来自相关话题

北京大学第六医院
伍智镠 秦健 王琳彦 汪子琪 贾美香 张岱 李俊 王力芳 
 
    孤独症,又称自闭症,多于幼儿期起病,主要表现为三大核心症状:社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄和重复刻板的行为。目前我国孤独症患病率达0.41%,即意味着每万人中有41个孤独症患儿。
    虽然孤独症的病因及发病机制尚不完全清楚,但相关研究表明孤独症是一种神经发育障碍。人脑中最关键的组成之一即神经细胞,又称神经元,参与组成了神经系统结构和功能的基本单位。人脑中大约有1000亿个神经元,他们之间并非直接相连,而是通过一种名为“突触”的特殊结构使神经元之间发生联系。突触的连接使得神经元之间形成联系密切且复杂的神经网络。一个神经元所携带的信息可以通过突触传递给下一级神经元,层层传递,使得诸多神经元共同调节和控制人体其他各器官的生理活动,以及感知、记忆、思维、言语等高级功能。人体在生长发育过程中,由于受到环境因素尤其是学习的影响,一些低级的、不必要的突触会被机体去除,以适应更高级、更复杂的连接,这一过程称为突触的修剪。突触的修剪与很多因素相关,一些基因(如MEGF10基因)被认为参与了这一过程的调控。基因携带了遗传信息,并基因并不直接发挥作用,而是需要经过转录(指由基因合成相应的RNA分子)和翻译(指由RNA分子合成蛋白质),转变为具有生物活性的蛋白质分子后方能发挥相应的作用。这一过程称为基因的表达。若这些基因出现问题,其表达产生的相应蛋白质的数量就可能增多或减少,或其功能出现异常,进而影响突触的修剪,导致突触的数量和功能改变,可能造成言语、行为等方面的异常。研究发现,突触修剪异常与孤独症中社会交往障碍和重复刻板行为等表现有关。
    MEGF10基因位于5号染色体上,这一位置在既往研究中已被发现与孤独症相关。该基因在大脑内(尤其是基底核、黑质和海马中)大量表达,其经转录和翻译产生的蛋白质是多表皮生长因子样结构域蛋白家族的一员,可以通过突触修剪调节突触的数量和功能。若MEGF10基因出现异常,其产生的蛋白质的数量及功能都可能发生变化,使得突触修剪异常,从而影响人的言语、思维、行为等。研究发现,MEGF10基因与精神分裂症具有较强的关联,而精神分裂症也是一种与神经发育障碍有关的疾病。由此,我们推测MEGF10基因可能参与孤独症的发病。
    北京大学第六医院精神生化遗传研究室孤独症课题组对MEGF10基因和孤独症进行关联研究。该课题组首先对239个中国汉族孤独症核心家系(一个患儿及其未患病父母)进行研究,发现MEGF10基因与孤独症存在显著关联。随后,该课题组又增加171个孤独症核心家系进行深入研究,使孤独症家系总数增加到410个。此研究发现位于MEGF10基因转录起始位点(即转录过程开始的地方)附近的变异与可能与孤独症显著相关,且携带这些变异的个体MEGF10基因表达合成的蛋白质减少。这些变异尤其与MEGF10基因在海马中的表达显著相关。而海马则是大脑中负责储存信息的部位之一,是人类学习和记忆的关键部位。进一步研究发现,这些变异可能通过影响MEGF10基因与转录因子(协助转录起始的一类蛋白质分子)的结合而影响MEGF10基因的转录过程。因此认为,MEGF10基因上位于转录起始位点附近的变异可能通过影响该基因与转录因子的结合,使其合成的蛋白质减少,进而影响了对突触的修剪,导致突触数量和功能的异常,致使个体出现一系列言语和行为等方面的问题,从而参与了孤独症发病的病理过程。
    通过研究发现MEGF10基因与孤独症显著相关,其转录起始位点附近的变异可能通过影响突触的数量和功能,参与孤独症的发病。这些发现为进一步深入研究提供了方向。北京大学第六医院孤独症课题组将继续对孤独症的病因及相关致病机制进行研究。 查看全部
北京大学第六医院
伍智镠 秦健 王琳彦 汪子琪 贾美香 张岱 李俊 王力芳 
 
    孤独症,又称自闭症,多于幼儿期起病,主要表现为三大核心症状:社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄和重复刻板的行为。目前我国孤独症患病率达0.41%,即意味着每万人中有41个孤独症患儿。
    虽然孤独症的病因及发病机制尚不完全清楚,但相关研究表明孤独症是一种神经发育障碍。人脑中最关键的组成之一即神经细胞,又称神经元,参与组成了神经系统结构和功能的基本单位。人脑中大约有1000亿个神经元,他们之间并非直接相连,而是通过一种名为“突触”的特殊结构使神经元之间发生联系。突触的连接使得神经元之间形成联系密切且复杂的神经网络。一个神经元所携带的信息可以通过突触传递给下一级神经元,层层传递,使得诸多神经元共同调节和控制人体其他各器官的生理活动,以及感知、记忆、思维、言语等高级功能。人体在生长发育过程中,由于受到环境因素尤其是学习的影响,一些低级的、不必要的突触会被机体去除,以适应更高级、更复杂的连接,这一过程称为突触的修剪。突触的修剪与很多因素相关,一些基因(如MEGF10基因)被认为参与了这一过程的调控。基因携带了遗传信息,并基因并不直接发挥作用,而是需要经过转录(指由基因合成相应的RNA分子)和翻译(指由RNA分子合成蛋白质),转变为具有生物活性的蛋白质分子后方能发挥相应的作用。这一过程称为基因的表达。若这些基因出现问题,其表达产生的相应蛋白质的数量就可能增多或减少,或其功能出现异常,进而影响突触的修剪,导致突触的数量和功能改变,可能造成言语、行为等方面的异常。研究发现,突触修剪异常与孤独症中社会交往障碍和重复刻板行为等表现有关。
    MEGF10基因位于5号染色体上,这一位置在既往研究中已被发现与孤独症相关。该基因在大脑内(尤其是基底核、黑质和海马中)大量表达,其经转录和翻译产生的蛋白质是多表皮生长因子样结构域蛋白家族的一员,可以通过突触修剪调节突触的数量和功能。若MEGF10基因出现异常,其产生的蛋白质的数量及功能都可能发生变化,使得突触修剪异常,从而影响人的言语、思维、行为等。研究发现,MEGF10基因与精神分裂症具有较强的关联,而精神分裂症也是一种与神经发育障碍有关的疾病。由此,我们推测MEGF10基因可能参与孤独症的发病。
    北京大学第六医院精神生化遗传研究室孤独症课题组对MEGF10基因和孤独症进行关联研究。该课题组首先对239个中国汉族孤独症核心家系(一个患儿及其未患病父母)进行研究,发现MEGF10基因与孤独症存在显著关联。随后,该课题组又增加171个孤独症核心家系进行深入研究,使孤独症家系总数增加到410个。此研究发现位于MEGF10基因转录起始位点(即转录过程开始的地方)附近的变异与可能与孤独症显著相关,且携带这些变异的个体MEGF10基因表达合成的蛋白质减少。这些变异尤其与MEGF10基因在海马中的表达显著相关。而海马则是大脑中负责储存信息的部位之一,是人类学习和记忆的关键部位。进一步研究发现,这些变异可能通过影响MEGF10基因与转录因子(协助转录起始的一类蛋白质分子)的结合而影响MEGF10基因的转录过程。因此认为,MEGF10基因上位于转录起始位点附近的变异可能通过影响该基因与转录因子的结合,使其合成的蛋白质减少,进而影响了对突触的修剪,导致突触数量和功能的异常,致使个体出现一系列言语和行为等方面的问题,从而参与了孤独症发病的病理过程。
    通过研究发现MEGF10基因与孤独症显著相关,其转录起始位点附近的变异可能通过影响突触的数量和功能,参与孤独症的发病。这些发现为进一步深入研究提供了方向。北京大学第六医院孤独症课题组将继续对孤独症的病因及相关致病机制进行研究。

儿童孤独症诊疗康复指南

孤独症诊疗指南admin 发表了文章 • 0 个评论 • 1739 次浏览 • 2016-05-31 16:49 • 来自相关话题

    来源:中央政府门户网站 www.gov.cn
  儿童孤独症(childhoodautism)作为一种儿童精神疾病严重影响患儿的社会功能,给患儿家庭和社会带来沉重负担。2006年第二次全国残疾人抽样调查残疾标准中将儿童孤独症纳入精神残疾范畴。为及时发现、规范诊断儿童孤独症,为其治疗和康复赢得时间,卫生部委托中华医学会制定了《儿童孤独症诊疗康复指南》,并在全国征求了部分医学专家的意见,以使医务人员掌握科学、规范的诊断方法和康复治疗原则,并能指导相关康复机构、学校和家庭对患儿进行正确干预,改善患儿预后,促进患儿康复。
一、概述
(一)概念。儿童孤独症也称儿童自闭症,是一类起病于3岁前,以社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性行为为主要特征的心理发育障碍,是广泛性发育障碍中最有代表性的疾病。广泛性发育障碍包括儿童孤独症、Asperge氏综合征、Rett氏综合征、童年瓦解性障碍、非典型孤独症以及其他未特定性的广泛性发育障碍。目前,国际上有将儿童孤独症、Asperge氏综合征和非典型孤独症统称为孤独谱系障碍的趋向,其诊疗和康复原则基本相同。
(二)流行病学。儿童孤独症是一种日益常见的心理发育障碍性疾病。第二次全国残疾人抽样调查结果显示,我国0-6岁精神残疾(含多重)儿童占0-6岁儿童总数的1.10‰,约为11.1万人,其中孤独症导致的精神残疾儿童占到36.9%,约为4.1万人。儿童孤独症以男孩多见,其患病率与种族、地域、文化和社会经济发展水平无关。
(三)病因。儿童孤独症是由多种因素导致的、具有生物学基础的心理发育性障碍,是带有遗传易感性的个体在特定环境因素作用下发生的疾病。遗传因素是儿童孤独症的主要病因。环境因素,特别是在胎儿大脑发育关键期接触的环境因素也会导致发病可能性增加。
二、临床表现
(一)起病年龄。儿童孤独症起病于3岁前,其中约2/3的患儿出生后逐渐起病,约1/3的患儿经历了1~2年正常发育后退行性起病。
(二)临床表现。儿童孤独症症状复杂,但主要表现为以下3个核心症状。
1.社会交往障碍。
儿童孤独症患儿在社会交往方面存在质的缺陷,他们不同程度地缺乏与人交往的兴趣,也缺乏正常的交往方式和技巧。具体表现随年龄和疾病严重程度的不同而有所不同,以与同龄儿童的交往障碍最为突出。
(1)婴儿期。患儿回避目光接触,对他人的呼唤及逗弄缺少兴趣和反应,没有期待被抱起的姿势或抱起时身体僵硬、不愿与人贴近,缺少社交性微笑,不观察和模仿他人的简单动作。
(2)幼儿期。患儿仍然回避目光接触,呼之常常不理,对主要抚养者常不产生依恋,对陌生人缺少应有的恐惧,缺乏与同龄儿童交往和玩耍的兴趣,交往方式和技巧也存在问题。患儿不会通过目光和声音引起他人对其所指事物的注意,不会与他人分享快乐,不会寻求安慰,不会对他人的身体不适或不愉快表示安慰和关心,常常不会玩想象性和角色扮演性游戏。
(3)学龄期。随着年龄增长和病情的改善,患儿对父母、同胞可能变得友好而有感情,但仍然不同程度地缺乏与他人主动交往的兴趣和行为。虽然部分患儿愿意与人交往,但交往方式和技巧依然存在问题。他们常常自娱自乐,独来独往,我行我素,不理解也很难学会和遵循一般的社会规则。
(4)成年期。患者仍然缺乏社会交往的兴趣和技能,虽然部分患者渴望结交朋友,对异性也可能产生兴趣,但是因为对社交情景缺乏应有的理解,对他人的兴趣、情感等缺乏适当的反应,难以理解幽默和隐喻等,较难建立友谊、恋爱和婚姻关系。
2.交流障碍。
儿童孤独症患儿在言语交流和非言语交流方面均存在障碍。其中以言语交流障碍最为突出,通常是患儿就诊的最主要原因。
(1)言语交流障碍。
1)言语发育迟缓或缺如。患儿说话常常较晚,会说话后言语进步也很慢。起病较晚的患儿可有相对正常的言语发育阶段,但起病后言语逐渐减少甚至完全消失。部分患儿终生无言语。
2)言语理解能力受损。患儿言语理解能力不同程度受损,病情轻者也多无法理解幽默、成语、隐喻等。
3)言语形式及内容异常。对于有言语的患儿,其言语形式和内容常存在明显异常。患儿常存在即刻模仿言语,即重复说他人方才说过的话;延迟模仿言语,即重复说既往听到的言语或广告语;刻板重复言语,即反复重复一些词句、述说一件事情或询问一个问题。患儿可能用特殊、固定的言语形式与他人交流,并存在答非所问、语句缺乏联系、语法结构错误、人称代词分辨不清等表现。
4)语调、语速、节律、重音等异常。患儿语调常比较平淡,缺少抑扬顿挫,不能运用语调、语气的变化来辅助交流,常存在语速和节律的问题。
5)言语运用能力受损。患儿言语组织和运用能力明显受损。患儿主动言语少,多不会用已经学到的言语表达愿望或描述事件,不会主动提出话题、维持话题,或仅靠其感兴趣的刻板言语进行交流,反复诉说同一件事或纠缠于同一话题。部分患儿会用特定的自创短语来表达固定的含义。
(2)非言语交流障碍。
儿童孤独症患儿常拉着别人的手伸向他想要的物品,但是其他用于沟通和交流的表情、动作及姿势却很少。他们多不会用点头、摇头以及手势、动作表达想法,与人交往时表情常缺少变化。
3.兴趣狭窄和刻板重复的行为方式。
儿童孤独症患儿倾向于使用僵化刻板、墨守成规的方式应付日常生活。具体表现如下:
(1)兴趣范围狭窄。患儿兴趣较少,感兴趣的事物常与众不同。患儿通常对玩具、动画片等正常儿童感兴趣的事物不感兴趣,却迷恋于看电视广告、天气预报、旋转物品、排列物品或听某段音乐、某种单调重复的声音等。部分患儿可专注于文字、数字、日期、时间表的推算、地图、绘画、乐器演奏等,并可表现出独特的能力。
(2)行为方式刻板重复。患儿常坚持用同一种方式做事,拒绝日常生活规律或环境的变化。如果日常生活规律或环境发生改变,患儿会烦躁不安。患儿会反复用同一种方式玩玩具,反复画一幅画或写几个字,坚持走一条固定路线,坚持把物品放在固定位置,拒绝换其他衣服或只吃少数几种食物等。
(3)对非生命物体的特殊依恋。患儿对人或动物通常缺乏兴趣,但对一些非生命物品可能产生强烈依恋,如瓶、盒、绳等都有可能让患儿爱不释手,随时携带。如果被拿走,则会烦躁哭闹、焦虑不安。
(4)刻板重复的怪异行为。患儿常会出现刻板重复、怪异的动作,如重复蹦跳、拍手、将手放在眼前扑动和凝视、用脚尖走路等。还可能对物体的一些非主要、无功能特性(气味、质感)产生特殊兴趣和行为,如反复闻物品或摸光滑的表面等。
4.其他表现。
除以上核心症状外,儿童孤独症患儿还常存在自笑、情绪不稳定、冲动攻击、自伤等行为。认知发展多不平衡,音乐、机械记忆(尤其文字记忆)、计算能力相对较好甚至超常。多数患儿在8岁前存在睡眠障碍,约75%的患儿伴有精神发育迟滞,64%的患儿存在注意障碍,36%~48%的患儿存在过度活动,6.5%~8.1%的患儿伴有抽动秽语综合征,4%~42%的患儿伴有癫痫,2.9%的患儿伴有脑瘫,4.6%的患儿存在感觉系统的损害,17.3%的患儿存在巨头症。以上症状和伴随疾病使患儿病情复杂,增加了确诊的难度,并需要更多的治疗和干预。
三、诊断及鉴别诊断
(一)诊断。儿童孤独症主要通过询问病史、精神检查、体格检查、心理评估和其他辅助检查,并依据诊断标准作出诊断。
1.询问病史。
首先要详细了解患儿的生长发育过程,包括运动、言语、认知能力等的发育。然后针对发育落后的领域和让家长感到异常的行为进行询问,注意异常行为出现的年龄、持续时间、频率及对日常生活的影响程度。同时,也要收集孕产史、家族史、既往疾病史和就诊史等资料。问诊要点如下:
(1)目前孩子最主要的问题是什么?何时开始的?
(2)言语发育史:何时对叫他/她名字有反应?何时开始呀呀学语,如发单音“dada,mama”?何时能听懂简单的指令?何时能讲词组?何时能讲句子?有无言语功能的倒退?有无语音语调上的异常?
(3)言语交流能力:是否会回答他人提出的问题?是否会与他人主动交流?交流是否存在困难?有无自言自语、重复模仿性言语?有无叽叽咕咕等无意义的发音?
(4)非言语交流能力:是否会用手势、姿势表达自己的需要?何时会用手指指物品、图片?是否有用非言语交流替代言语交流的倾向?面部表情是否与同龄儿童一样丰富?
(5)社会交往能力:何时能区分亲人和陌生人?何时开始怕生?对主要抚养人是否产生依恋?何时会用手指点东西以引起他人关注?是否对呼唤有反应?是否回避与人目光对视?会不会玩过家家等想象性游戏?能不能与别的小朋友一起玩及如何与小朋友玩?会不会安慰别人或主动寻求别人的帮助?
(6)认知能力:有无认知能力的倒退?有无超常的能力?生活自理能力如何?有无生活自理能力的倒退?
(7)兴趣行为:游戏能力如何?是否与年龄相当?是否有特殊的兴趣或怪癖?是否有活动过多或过少?有无重复怪异的手动作或身体动作?有无反复旋转物体?有无对某种物品的特殊依恋?
(8)运动能力:何时能抬头、独坐、爬、走路?运动协调性如何?有无运动技能的退化或共济失调?
(9)家族史:父母或其他亲属中有无性格怪僻、冷淡、刻板、敏感、焦虑、固执、缺乏言语交流、社会交往障碍或言语发育障碍者?有无精神疾病史?
(10)其他:家庭养育环境如何?是否有过重大心理创伤或惊吓?是否上学或幼儿园?在校适应情况?是否有过严重躯体疾病?是否有因躯体疾病导致营养不良、住院或与亲人分离的经历?有无癫痫发作?有无使用特殊药物?是否偏食?睡眠如何?
2.精神检查。
主要采用观察法,有言语能力的患儿应结合交谈。检查要点如下:
(1)患儿对陌生环境、陌生人和父母离开时是什么反应?
(2)患儿的言语理解及表达的发育水平是否与年龄相当?有无刻板重复言语、即时或延迟模仿性言语以及自我刺激式言语?是否能围绕一个话题进行交谈以及遵从指令情况?
(3)患儿是否回避与人目光对视?是否会利用手势动作、点摇头或其他动作、姿势及面部表情进行交流?
(4)患儿是否有同理心?如父母或检查者假装受伤痛苦时患儿是否有反应?是什么反应?
(5)患儿是否对玩具及周围物品感兴趣?玩具使用的方式以及游戏能力如何?
(6)患儿是否有刻板动作、强迫性仪式性行为以及自伤行为?
(7)患儿智能发育的水平是否与年龄相当?是否有相对较好或特殊的能力?
3.体格检查。
主要是躯体发育情况,如头围、面部特征、身高、体重、有无先天畸形、视听觉有无障碍、神经系统是否有阳性体征等。
4.心理评估。
(1)常用筛查量表。
1)孤独症行为量表(ABC):共57个项目,每个项目4级评分,总分≥31分提示存在可疑孤独症样症状,总分≥67分提示存在孤独症样症状,适用于8个月~28岁的人群。
2)克氏孤独症行为量表(CABS):共14个项目,每个项目采用2级或3级评分。2级评分总分≥7分或3级评分总分≥14分,提示存在可疑孤独症问题。该量表针对2~15岁的人群,适用于儿保门诊、幼儿园、学校等对儿童进行快速筛查。
当上述筛查量表结果异常时,应及时将儿童转介到专业机构进一步确诊。
(2)常用诊断量表。
儿童孤独症评定量表(CARS)是常用的诊断工具。该量表共15个项目,每个项目4级评分。总分<30分为非孤独症,总分30~36分为轻至中度孤独症,总分≥36分为重度孤独症。该量表适用于2岁以上的人群。
此外,孤独症诊断观察量表(ADOS-G)和孤独症诊断访谈量表修订版(ADI-R)是目前国外广泛使用的诊断量表,我国尚未正式引进和修订。
在使用筛查量表时,要充分考虑到可能出现的假阳性或假阴性结果。诊断量表的评定结果也仅作为儿童孤独症诊断的参考依据,不能替代临床医师综合病史、精神检查并依据诊断标准作出的诊断。
(3)发育评估及智力测验量表。
可用于发育评估的量表有丹佛发育筛查测验(DDST)、盖泽尔发展诊断量表(GDDS)、波特奇早期发育核查表和心理教育量表(PEP)。常用的智力测验量表有韦氏儿童智力量表(WISC)、韦氏学前儿童智力量表(WPPSI)、斯坦福-比内智力量表、Peabody图片词汇测验、瑞文渐进模型测验(RPM)等。
5.辅助检查。
可根据临床表现有针对性地选择实验室检查,包括电生理检查(如脑电图、诱发电位)、影像学检查(如头颅CT或磁共振)、遗传学检查(如染色体核型分析、脆性x染色体检查)、代谢病筛查等。
(二)诊断标准。参照ICD-10中儿童孤独症的诊断标准。
1. 3岁以前就出现发育异常或损害,至少表现在下列领域之一:
(1)人际沟通时所需的感受性或表达性语言;
(2)选择性社会依恋或社会交往能力的发展;
(3)功能性或象征性游戏。
2.具有以下(1)、(2)、(3)项下至少六种症状,且其中(1)项下至少两种,(2)、(3)两项下各至少一种:
(1)在下列至少两个方面表现出社会交往能力实质性异常:
1)不能恰当地应用眼对眼注视、面部表情、姿势和手势来调节社会交往;
2)(尽管有充分的机会)不能发展与其智龄相适应的同伴关系,用来共同分享兴趣、活动与情感;
3)缺乏社会性情感的相互交流,表现为对他人情绪的反应偏颇或有缺损;或不能依据社交场合调整自身行为;或社交、情感与交往行为的整合能力弱;
4)不能自发地寻求与他人分享欢乐、兴趣或成就(如不向旁人显示、表达或指出自己感兴趣的事物)。
(2)交流能力有实质性异常,表现在下列至少一个方面:
1)口语发育延迟或缺如,不伴有以手势或模仿等替代形式补偿沟通的企图(此前常没有呀呀学语的沟通);
2)在对方对交谈具有应答性反应的情况下,相对地不能主动与人交谈或使交谈持续下去(在任何语言技能水平上都可以发生);
3)刻板和重复地使用语言,或别出心裁地使用某些词句;
4)缺乏各种自发的假扮性游戏,或(幼年时)不能进行社会模仿性游戏。
(3)局限、重复、刻板的兴趣、活动和行为模式,表现在下列至少一个方面:
1)专注于一种或多种刻板、局限的兴趣之中,感兴趣的内容异常或患儿对它异常地关注;或者尽管内容或患儿关注的形式无异常,但其关注的强度和局限性仍然异常;
2)强迫性地明显固着于特殊而无用的常规或仪式;
3)刻板与重复的怪异动作,如拍打、揉搓手或手指,或涉及全身的复杂运动;
4)迷恋物体的一部分或玩具的没有功能的性质(如气味、质感或所发出的噪音或振动)。
3.临床表现不能归因于以下情况:
其他类型的广泛性发育障碍;特定性感受性语言发育障碍及继发的社会情感问题;反应性依恋障碍或脱抑制性依恋障碍;伴发情绪/行为障碍的精神发育迟滞;儿童少年精神分裂症和Rett综合征。
(三)鉴别诊断。儿童孤独症需要与广泛性发育障碍的其他亚型以及其他儿童常见精神、神经疾病进行鉴别。
1.Asperger氏综合征。
Asperger氏综合征以社会交往障碍和兴趣、活动局限、刻板和重复为主要临床表现,言语和智能发育正常或基本正常。和儿童孤独症患儿相比,Asperger氏综合征患儿突出表现为社交技能的缺乏,言语交流常常围绕其感兴趣的话题并过度书面化,对某些学科或知识可能有强烈兴趣,动作笨拙,运动技能发育落后。
2.非典型孤独症。
发病年龄超过3岁或不同时具备临床表现中的3个核心症状,只具备其中2个核心症状时诊断为非典型孤独症。非典型孤独症可见于极重度智能低下的患儿、智商正常或接近正常的患儿,也可见于儿童孤独症患儿到学龄期时部分症状改善或消失,不再完全符合儿童孤独症诊断者。
3.Rett氏综合征。
Rett氏综合征几乎仅见于女孩,患儿早期发育正常,大约6~24个月时起病,表现出言语、智能、交往能力等的全面显著倒退和手运动功能丧失等神经系统症状。以下几点对鉴别诊断具有重要作用:①患儿无主动性交往,对他人呼唤等无反应,但可保持“社交性微笑”,即微笑地注视或凝视他人;②手部刻板动作,这是该障碍的特征性表现,可表现为“洗手”、“搓手”等刻板动作;③随着病情发展,患儿手部抓握功能逐渐丧失;④过度换气;⑤躯干共济运动失调。
4.童年瓦解性障碍。
又称Heller综合征、婴儿痴呆。患儿2岁以前发育完全正常,起病后已有技能迅速丧失,并出现和儿童孤独症相似的交往、交流障碍及刻板、重复的动作行为。该障碍与正常发育一段时期后才起病的儿童孤独症较难鉴别。主要鉴别点在于Heller综合征患儿起病后所有已有的技能全面倒退和丧失,难以恢复。
5.言语和语言发育障碍。
该障碍主要表现为言语理解或表达能力显著低于应有水平。患儿非言语交流无明显障碍,社会交往良好,无兴趣狭窄和刻板重复的行为方式。
6.精神发育迟滞。
精神发育迟滞患儿的主要表现是智力低下和社会适应能力差,但仍然保留与其智能相当的交流能力,没有孤独症特征性的社会交往和言语交流损害,同时兴趣狭窄和刻板、重复行为也不如孤独症患儿突出。
7.儿童少年精神分裂症。
儿童少年精神分裂症多起病于少年期,极少数起病于学龄前期,无3岁前起病的报道,这与儿童孤独症通常起病于婴幼儿期不同。该症部分临床表现与儿童孤独症类似,如孤僻离群、自语自笑、情感淡漠等,还存在幻觉、病理性幻想或妄想等精神病性症状。该症患儿可能言语减少,甚至缄默,但言语功能未受到实质性损害,随着疾病缓解,言语功能可逐渐恢复。儿童少年精神分裂症药物治疗疗效明显优于儿童孤独症,部分患儿经过药物治疗后可以达到完全康复的水平。
8.注意缺陷多动障碍。
注意缺陷多动障碍的主要临床特征是活动过度、注意缺陷和冲动行为,但智能正常。孤独症患儿,特别是智力正常的孤独症患儿也常有注意力不集中、活动多等行为表现,容易与注意缺陷多动障碍的患儿混淆。鉴别要点在于注意缺陷多动障碍患儿没有社会交往能力质的损害、刻板行为以及兴趣狭窄。
9.其他。
需要与儿童孤独症鉴别的疾病还有严重的学习障碍、选择性缄默症和强迫症等。
四、干预治疗
儿童孤独症的治疗以教育干预为主,药物治疗为辅。因儿童孤独症患儿存在多方面的发育障碍及情绪行为异常,应当根据患儿的具体情况,采用教育干预、行为矫正、药物治疗等相结合的综合干预措施。
(一)教育干预。教育干预的目的在于改善核心症状,同时促进智力发展,培养生活自理和独立生活能力,减轻残疾程度,改善生活质量,力争使部分患儿在成年后具有独立学习、工作和生活的能力。
1.干预原则。
(1)早期长程。应当早期诊断、早期干预、长期治疗,强调每日干预。对于可疑的患儿也应当及时进行教育干预。
(2)科学系统。应当使用明确有效的方法对患儿进行系统的教育干预,既包括针对孤独症核心症状的干预训练,也包括促进患儿身体发育、防治疾病、减少滋扰行为、提高智能、促进生活自理能力和社会适应能力等方面的训练。
(3)个体训练。针对儿童孤独症患儿在症状、智力、行为等方面的问题,在评估的基础上开展有计划的个体训练。对于重度儿童孤独症患儿,早期训练时的师生比例应当为1:1。小组训练时也应当根据患儿发育水平和行为特征进行分组。
(4)家庭参与。应当给予患儿家庭全方位的支持和教育,提高家庭参与程度,帮助家庭评估教育干预的适当性和可行性,并指导家庭选择科学的训练方法。家庭经济状况、父母心态、环境和社会支持均会影响患儿的预后。父母要接受事实,妥善处理患儿教育干预与生活、工作的关系。
2.干预方法。
(1)行为分析疗法(ABA)。
原理与目的:ABA采用行为主义原理,以正性强化、负性强化、区分强化、消退、分化训练、泛化训练、惩罚等技术为主,矫正孤独症患儿的各类异常行为,同时促进患儿各项能力的发展。
经典ABA的核心是行为回合训练法(DTT),其特点是具体和实用,主要步骤包括训练者发出指令、患儿反应、训练者对反应作出应答和停顿,目前仍在使用。现代ABA在经典ABA的基础上融合其他技术,更强调情感与人际发展,根据不同的目标采取不同的步骤和方法。
用于促进儿童孤独症患儿能力发展、帮助患儿学习新技能时主要采取以下步骤:
①对患儿行为和能力进行评估,对目标行为进行分析。②分解任务并逐步强化训练,在一定的时间内只进行某项分解任务的训练。③患儿每完成一个分解任务都必须给予奖励(正性强化),奖励物主要是食品、玩具和口头、身体姿势的表扬,奖励随着患儿的进步逐渐隐退。④运用提示和渐隐技术,根据患儿的能力给予不同程度的提示或帮助,随着患儿对所学内容的熟练再逐渐减少提示和帮助。⑤两个任务训练间需要短暂的休息。
(2)孤独症以及相关障碍患儿治疗教育课程(TEACCH)。
原理与目的:儿童孤独症患儿虽然存在广泛的发育障碍,但在视觉方面存在一定优势。应当充分利用患儿的视觉优势安排教育环境和训练程序,增进患儿对环境、教育和训练内容的理解、服从,以全面改善患儿在语言、交流、感知觉及运动等方面存在的缺陷。
步骤:①根据不同训练内容安排训练场地,要强调视觉提示,即训练场所的特别布置,玩具及其他物品的特别摆放。②建立训练程序表,注重训练的程序化。③确定训练内容,包括儿童模仿、粗细运动、知觉、认知、手眼协调、语言理解和表达、生活自理、社交以及情绪情感等。④在教学方法上要求充分运用语言、身体姿势、提示、标签、图表、文字等各种方法增进患儿对训练内容的理解和掌握。同时运用行为强化原理和其他行为矫正技术帮助患儿克服异常行为,增加良好行为。该课程适合在医院、康复训练机构开展,也适合在家庭中进行。
(3)人际关系发展干预(RDI)。
RDI是人际关系训练的代表。其他方法还有地板时光、图片交换交流系统、共同注意训练等。
原理:目前认为共同注意缺陷和心理理论缺陷是儿童孤独症的核心缺陷。共同注意缺陷是指患儿自婴儿时期开始不能如正常婴儿一样形成与养育者同时注意某事物的能力。心理理论缺陷主要指患儿缺乏对他人心理的推测能力,表现为缺乏目光接触、不能形成共同注意、不能分辨别人的面部表情等,因此患儿无社会参照能力,不能和他人分享感觉和经验,无法与亲人建立感情和友谊。RDI通过人际关系训练,改善患儿的共同注意能力,加深患儿对他人心理的理解,提高患儿的人际交往能力。
步骤:①评估确定患儿人际关系发展水平。②根据评估结果,依照正常儿童人际关系发展的规律和次序,依次逐渐开展目光注视-社会参照-互动-协调-情感经验分享-享受友情等能力训练。③开展循序渐进的、多样化的训练游戏活动项目。活动多由父母或训练老师主导,内容包括各种互动游戏,例如目光对视、表情辨别、捉迷藏、“两人三腿”、抛接球等。要求训练者在训练中表情丰富夸张但不失真实,语调抑扬顿挫。
(4)其他干预方法。
地板时光训练也将人际关系和社会交往作为训练的主要内容,与RDI不同的是,地板时光训练是以患儿的活动和兴趣决定训练的内容。训练中,训练者在配合患儿活动的同时,不断制造变化、惊喜和困难,引导患儿在自由愉快的时光中提高解决问题的能力和社会交往能力。训练活动分布在日常生活的各个时段。
应当充分考虑时间、经济等因素,慎重选择感觉统合治疗、听觉统合治疗等辅助治疗方法。
(二)药物治疗。目前尚缺乏针对儿童孤独症核心症状的药物,药物治疗为辅助性的对症治疗措施。
1.基本原则。
(1)权衡发育原则:0~6岁患儿以康复训练为主,不推荐使用药物。若行为问题突出且其他干预措施无效时,可以在严格把握适应证或目标症状的前提下谨慎使用药物。6岁以上患儿可根据目标症状,或者合并症影响患儿生活或康复训练的程度适当选择药物。
(2)平衡药物副反应与疗效的原则:药物治疗对于儿童孤独症只是对症、暂时、辅助的措施,因此是否选择药物治疗应当在充分考量副作用的基础上慎重决定。
(3)知情同意原则:儿童孤独症患儿使用药物前必须向其监护人说明可能的效果和风险,在充分知情并签署知情同意书的前提下使用药物。
(4)单一、对症用药原则:作为辅助措施,仅当某些症状突出(如严重的刻板重复、攻击、自伤、破坏等行为,严重的情绪问题,严重的睡眠问题以及极端多动等)时,才考虑使用药物治疗。应当根据药物的类别、适应证、安全性与疗效等因素选择药物,尽可能单一用药。
(5)逐渐增加剂量原则:根据儿童孤独症患儿的年龄、体重、身体健康状况等个体差异决定起始剂量,视临床效果和副反应情况逐日或逐周递增剂量,直到控制目标症状。药物剂量不得超过药物说明书推荐的剂量。
2.各类药物的主要副反应。
(1)抗精神病药。
主要包括震颤、手抖、肌肉强直等锥体外系副反应,以及体重增加、催乳素升高等神经内分泌副反应,对部分患儿有镇静作用。偶见口干、恶心、呕吐等胃肠道反应。
(2)抗抑郁药。
包括肠胃道不适、厌食、恶心、腹泻、头痛、焦虑、神经质、失眠、倦怠、流汗、颤抖、目眩或头重脚轻。肝肾功能不良者慎用或禁用。
(3)多动、注意缺陷治疗药物。
包括上腹部不适、恶心、乏力、心慌及血压升高等。
3.中医药治疗。
近年来有运用针灸、汤剂等中医方法治疗儿童孤独症的个案报告,但治疗效果有待验证。
五、预后及其影响因素
儿童孤独症一般预后较差。近年来,随着诊断能力、早期干预、康复训练质量的提高,儿童孤独症的预后正在逐步改善。部分儿童孤独症患儿的认知水平、社会适应能力和社交技巧可以达到正常水平。
儿童孤独症的预后受到多种因素的影响,包括:
(一)诊断和干预的时间。早期诊断并在发育可塑性最强的时期(一般为6岁以前)对患儿进行长期系统的干预,可最大程度改善患儿预后。对于轻度、智力正常或接近正常的儿童孤独症患儿,早期诊断和早期干预尤为重要。
(二)早期言语交流能力。早期言语交流能力与儿童孤独
症预后密切相关,早期(5岁前)或在确诊为儿童孤独症之前已有较好言语功能者,预后一般较好。
(三)病情严重程度及智力水平。儿童孤独症患儿的预后受病情严重程度和智力水平影响很大。病情越重,智力越低,预后越差;反之,患儿病情越轻,智力越高,预后越好。
(四)有无伴发疾病。儿童孤独症患儿的预后还与伴发疾病相关。若患儿伴发脆性X染色体综合征、结节性硬化、精神发育迟滞、癫痫等疾病,预后较差。充分了解影响患儿预后的因素,积极采取治疗措施,对改善患儿病情,促进患儿发展具有重要的意义。 查看全部
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  儿童孤独症(childhoodautism)作为一种儿童精神疾病严重影响患儿的社会功能,给患儿家庭和社会带来沉重负担。2006年第二次全国残疾人抽样调查残疾标准中将儿童孤独症纳入精神残疾范畴。为及时发现、规范诊断儿童孤独症,为其治疗和康复赢得时间,卫生部委托中华医学会制定了《儿童孤独症诊疗康复指南》,并在全国征求了部分医学专家的意见,以使医务人员掌握科学、规范的诊断方法和康复治疗原则,并能指导相关康复机构、学校和家庭对患儿进行正确干预,改善患儿预后,促进患儿康复。
一、概述
(一)概念。儿童孤独症也称儿童自闭症,是一类起病于3岁前,以社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性行为为主要特征的心理发育障碍,是广泛性发育障碍中最有代表性的疾病。广泛性发育障碍包括儿童孤独症、Asperge氏综合征、Rett氏综合征、童年瓦解性障碍、非典型孤独症以及其他未特定性的广泛性发育障碍。目前,国际上有将儿童孤独症、Asperge氏综合征和非典型孤独症统称为孤独谱系障碍的趋向,其诊疗和康复原则基本相同。
(二)流行病学。儿童孤独症是一种日益常见的心理发育障碍性疾病。第二次全国残疾人抽样调查结果显示,我国0-6岁精神残疾(含多重)儿童占0-6岁儿童总数的1.10‰,约为11.1万人,其中孤独症导致的精神残疾儿童占到36.9%,约为4.1万人。儿童孤独症以男孩多见,其患病率与种族、地域、文化和社会经济发展水平无关。
(三)病因。儿童孤独症是由多种因素导致的、具有生物学基础的心理发育性障碍,是带有遗传易感性的个体在特定环境因素作用下发生的疾病。遗传因素是儿童孤独症的主要病因。环境因素,特别是在胎儿大脑发育关键期接触的环境因素也会导致发病可能性增加。
二、临床表现
(一)起病年龄。儿童孤独症起病于3岁前,其中约2/3的患儿出生后逐渐起病,约1/3的患儿经历了1~2年正常发育后退行性起病。
(二)临床表现。儿童孤独症症状复杂,但主要表现为以下3个核心症状。
1.社会交往障碍。
儿童孤独症患儿在社会交往方面存在质的缺陷,他们不同程度地缺乏与人交往的兴趣,也缺乏正常的交往方式和技巧。具体表现随年龄和疾病严重程度的不同而有所不同,以与同龄儿童的交往障碍最为突出。
(1)婴儿期。患儿回避目光接触,对他人的呼唤及逗弄缺少兴趣和反应,没有期待被抱起的姿势或抱起时身体僵硬、不愿与人贴近,缺少社交性微笑,不观察和模仿他人的简单动作。
(2)幼儿期。患儿仍然回避目光接触,呼之常常不理,对主要抚养者常不产生依恋,对陌生人缺少应有的恐惧,缺乏与同龄儿童交往和玩耍的兴趣,交往方式和技巧也存在问题。患儿不会通过目光和声音引起他人对其所指事物的注意,不会与他人分享快乐,不会寻求安慰,不会对他人的身体不适或不愉快表示安慰和关心,常常不会玩想象性和角色扮演性游戏。
(3)学龄期。随着年龄增长和病情的改善,患儿对父母、同胞可能变得友好而有感情,但仍然不同程度地缺乏与他人主动交往的兴趣和行为。虽然部分患儿愿意与人交往,但交往方式和技巧依然存在问题。他们常常自娱自乐,独来独往,我行我素,不理解也很难学会和遵循一般的社会规则。
(4)成年期。患者仍然缺乏社会交往的兴趣和技能,虽然部分患者渴望结交朋友,对异性也可能产生兴趣,但是因为对社交情景缺乏应有的理解,对他人的兴趣、情感等缺乏适当的反应,难以理解幽默和隐喻等,较难建立友谊、恋爱和婚姻关系。
2.交流障碍。
儿童孤独症患儿在言语交流和非言语交流方面均存在障碍。其中以言语交流障碍最为突出,通常是患儿就诊的最主要原因。
(1)言语交流障碍。
1)言语发育迟缓或缺如。患儿说话常常较晚,会说话后言语进步也很慢。起病较晚的患儿可有相对正常的言语发育阶段,但起病后言语逐渐减少甚至完全消失。部分患儿终生无言语。
2)言语理解能力受损。患儿言语理解能力不同程度受损,病情轻者也多无法理解幽默、成语、隐喻等。
3)言语形式及内容异常。对于有言语的患儿,其言语形式和内容常存在明显异常。患儿常存在即刻模仿言语,即重复说他人方才说过的话;延迟模仿言语,即重复说既往听到的言语或广告语;刻板重复言语,即反复重复一些词句、述说一件事情或询问一个问题。患儿可能用特殊、固定的言语形式与他人交流,并存在答非所问、语句缺乏联系、语法结构错误、人称代词分辨不清等表现。
4)语调、语速、节律、重音等异常。患儿语调常比较平淡,缺少抑扬顿挫,不能运用语调、语气的变化来辅助交流,常存在语速和节律的问题。
5)言语运用能力受损。患儿言语组织和运用能力明显受损。患儿主动言语少,多不会用已经学到的言语表达愿望或描述事件,不会主动提出话题、维持话题,或仅靠其感兴趣的刻板言语进行交流,反复诉说同一件事或纠缠于同一话题。部分患儿会用特定的自创短语来表达固定的含义。
(2)非言语交流障碍。
儿童孤独症患儿常拉着别人的手伸向他想要的物品,但是其他用于沟通和交流的表情、动作及姿势却很少。他们多不会用点头、摇头以及手势、动作表达想法,与人交往时表情常缺少变化。
3.兴趣狭窄和刻板重复的行为方式。
儿童孤独症患儿倾向于使用僵化刻板、墨守成规的方式应付日常生活。具体表现如下:
(1)兴趣范围狭窄。患儿兴趣较少,感兴趣的事物常与众不同。患儿通常对玩具、动画片等正常儿童感兴趣的事物不感兴趣,却迷恋于看电视广告、天气预报、旋转物品、排列物品或听某段音乐、某种单调重复的声音等。部分患儿可专注于文字、数字、日期、时间表的推算、地图、绘画、乐器演奏等,并可表现出独特的能力。
(2)行为方式刻板重复。患儿常坚持用同一种方式做事,拒绝日常生活规律或环境的变化。如果日常生活规律或环境发生改变,患儿会烦躁不安。患儿会反复用同一种方式玩玩具,反复画一幅画或写几个字,坚持走一条固定路线,坚持把物品放在固定位置,拒绝换其他衣服或只吃少数几种食物等。
(3)对非生命物体的特殊依恋。患儿对人或动物通常缺乏兴趣,但对一些非生命物品可能产生强烈依恋,如瓶、盒、绳等都有可能让患儿爱不释手,随时携带。如果被拿走,则会烦躁哭闹、焦虑不安。
(4)刻板重复的怪异行为。患儿常会出现刻板重复、怪异的动作,如重复蹦跳、拍手、将手放在眼前扑动和凝视、用脚尖走路等。还可能对物体的一些非主要、无功能特性(气味、质感)产生特殊兴趣和行为,如反复闻物品或摸光滑的表面等。
4.其他表现。
除以上核心症状外,儿童孤独症患儿还常存在自笑、情绪不稳定、冲动攻击、自伤等行为。认知发展多不平衡,音乐、机械记忆(尤其文字记忆)、计算能力相对较好甚至超常。多数患儿在8岁前存在睡眠障碍,约75%的患儿伴有精神发育迟滞,64%的患儿存在注意障碍,36%~48%的患儿存在过度活动,6.5%~8.1%的患儿伴有抽动秽语综合征,4%~42%的患儿伴有癫痫,2.9%的患儿伴有脑瘫,4.6%的患儿存在感觉系统的损害,17.3%的患儿存在巨头症。以上症状和伴随疾病使患儿病情复杂,增加了确诊的难度,并需要更多的治疗和干预。
三、诊断及鉴别诊断
(一)诊断。儿童孤独症主要通过询问病史、精神检查、体格检查、心理评估和其他辅助检查,并依据诊断标准作出诊断。
1.询问病史。
首先要详细了解患儿的生长发育过程,包括运动、言语、认知能力等的发育。然后针对发育落后的领域和让家长感到异常的行为进行询问,注意异常行为出现的年龄、持续时间、频率及对日常生活的影响程度。同时,也要收集孕产史、家族史、既往疾病史和就诊史等资料。问诊要点如下:
(1)目前孩子最主要的问题是什么?何时开始的?
(2)言语发育史:何时对叫他/她名字有反应?何时开始呀呀学语,如发单音“dada,mama”?何时能听懂简单的指令?何时能讲词组?何时能讲句子?有无言语功能的倒退?有无语音语调上的异常?
(3)言语交流能力:是否会回答他人提出的问题?是否会与他人主动交流?交流是否存在困难?有无自言自语、重复模仿性言语?有无叽叽咕咕等无意义的发音?
(4)非言语交流能力:是否会用手势、姿势表达自己的需要?何时会用手指指物品、图片?是否有用非言语交流替代言语交流的倾向?面部表情是否与同龄儿童一样丰富?
(5)社会交往能力:何时能区分亲人和陌生人?何时开始怕生?对主要抚养人是否产生依恋?何时会用手指点东西以引起他人关注?是否对呼唤有反应?是否回避与人目光对视?会不会玩过家家等想象性游戏?能不能与别的小朋友一起玩及如何与小朋友玩?会不会安慰别人或主动寻求别人的帮助?
(6)认知能力:有无认知能力的倒退?有无超常的能力?生活自理能力如何?有无生活自理能力的倒退?
(7)兴趣行为:游戏能力如何?是否与年龄相当?是否有特殊的兴趣或怪癖?是否有活动过多或过少?有无重复怪异的手动作或身体动作?有无反复旋转物体?有无对某种物品的特殊依恋?
(8)运动能力:何时能抬头、独坐、爬、走路?运动协调性如何?有无运动技能的退化或共济失调?
(9)家族史:父母或其他亲属中有无性格怪僻、冷淡、刻板、敏感、焦虑、固执、缺乏言语交流、社会交往障碍或言语发育障碍者?有无精神疾病史?
(10)其他:家庭养育环境如何?是否有过重大心理创伤或惊吓?是否上学或幼儿园?在校适应情况?是否有过严重躯体疾病?是否有因躯体疾病导致营养不良、住院或与亲人分离的经历?有无癫痫发作?有无使用特殊药物?是否偏食?睡眠如何?
2.精神检查。
主要采用观察法,有言语能力的患儿应结合交谈。检查要点如下:
(1)患儿对陌生环境、陌生人和父母离开时是什么反应?
(2)患儿的言语理解及表达的发育水平是否与年龄相当?有无刻板重复言语、即时或延迟模仿性言语以及自我刺激式言语?是否能围绕一个话题进行交谈以及遵从指令情况?
(3)患儿是否回避与人目光对视?是否会利用手势动作、点摇头或其他动作、姿势及面部表情进行交流?
(4)患儿是否有同理心?如父母或检查者假装受伤痛苦时患儿是否有反应?是什么反应?
(5)患儿是否对玩具及周围物品感兴趣?玩具使用的方式以及游戏能力如何?
(6)患儿是否有刻板动作、强迫性仪式性行为以及自伤行为?
(7)患儿智能发育的水平是否与年龄相当?是否有相对较好或特殊的能力?
3.体格检查。
主要是躯体发育情况,如头围、面部特征、身高、体重、有无先天畸形、视听觉有无障碍、神经系统是否有阳性体征等。
4.心理评估。
(1)常用筛查量表。
1)孤独症行为量表(ABC):共57个项目,每个项目4级评分,总分≥31分提示存在可疑孤独症样症状,总分≥67分提示存在孤独症样症状,适用于8个月~28岁的人群。
2)克氏孤独症行为量表(CABS):共14个项目,每个项目采用2级或3级评分。2级评分总分≥7分或3级评分总分≥14分,提示存在可疑孤独症问题。该量表针对2~15岁的人群,适用于儿保门诊、幼儿园、学校等对儿童进行快速筛查。
当上述筛查量表结果异常时,应及时将儿童转介到专业机构进一步确诊。
(2)常用诊断量表。
儿童孤独症评定量表(CARS)是常用的诊断工具。该量表共15个项目,每个项目4级评分。总分<30分为非孤独症,总分30~36分为轻至中度孤独症,总分≥36分为重度孤独症。该量表适用于2岁以上的人群。
此外,孤独症诊断观察量表(ADOS-G)和孤独症诊断访谈量表修订版(ADI-R)是目前国外广泛使用的诊断量表,我国尚未正式引进和修订。
在使用筛查量表时,要充分考虑到可能出现的假阳性或假阴性结果。诊断量表的评定结果也仅作为儿童孤独症诊断的参考依据,不能替代临床医师综合病史、精神检查并依据诊断标准作出的诊断。
(3)发育评估及智力测验量表。
可用于发育评估的量表有丹佛发育筛查测验(DDST)、盖泽尔发展诊断量表(GDDS)、波特奇早期发育核查表和心理教育量表(PEP)。常用的智力测验量表有韦氏儿童智力量表(WISC)、韦氏学前儿童智力量表(WPPSI)、斯坦福-比内智力量表、Peabody图片词汇测验、瑞文渐进模型测验(RPM)等。
5.辅助检查。
可根据临床表现有针对性地选择实验室检查,包括电生理检查(如脑电图、诱发电位)、影像学检查(如头颅CT或磁共振)、遗传学检查(如染色体核型分析、脆性x染色体检查)、代谢病筛查等。
(二)诊断标准。参照ICD-10中儿童孤独症的诊断标准。
1. 3岁以前就出现发育异常或损害,至少表现在下列领域之一:
(1)人际沟通时所需的感受性或表达性语言;
(2)选择性社会依恋或社会交往能力的发展;
(3)功能性或象征性游戏。
2.具有以下(1)、(2)、(3)项下至少六种症状,且其中(1)项下至少两种,(2)、(3)两项下各至少一种:
(1)在下列至少两个方面表现出社会交往能力实质性异常:
1)不能恰当地应用眼对眼注视、面部表情、姿势和手势来调节社会交往;
2)(尽管有充分的机会)不能发展与其智龄相适应的同伴关系,用来共同分享兴趣、活动与情感;
3)缺乏社会性情感的相互交流,表现为对他人情绪的反应偏颇或有缺损;或不能依据社交场合调整自身行为;或社交、情感与交往行为的整合能力弱;
4)不能自发地寻求与他人分享欢乐、兴趣或成就(如不向旁人显示、表达或指出自己感兴趣的事物)。
(2)交流能力有实质性异常,表现在下列至少一个方面:
1)口语发育延迟或缺如,不伴有以手势或模仿等替代形式补偿沟通的企图(此前常没有呀呀学语的沟通);
2)在对方对交谈具有应答性反应的情况下,相对地不能主动与人交谈或使交谈持续下去(在任何语言技能水平上都可以发生);
3)刻板和重复地使用语言,或别出心裁地使用某些词句;
4)缺乏各种自发的假扮性游戏,或(幼年时)不能进行社会模仿性游戏。
(3)局限、重复、刻板的兴趣、活动和行为模式,表现在下列至少一个方面:
1)专注于一种或多种刻板、局限的兴趣之中,感兴趣的内容异常或患儿对它异常地关注;或者尽管内容或患儿关注的形式无异常,但其关注的强度和局限性仍然异常;
2)强迫性地明显固着于特殊而无用的常规或仪式;
3)刻板与重复的怪异动作,如拍打、揉搓手或手指,或涉及全身的复杂运动;
4)迷恋物体的一部分或玩具的没有功能的性质(如气味、质感或所发出的噪音或振动)。
3.临床表现不能归因于以下情况:
其他类型的广泛性发育障碍;特定性感受性语言发育障碍及继发的社会情感问题;反应性依恋障碍或脱抑制性依恋障碍;伴发情绪/行为障碍的精神发育迟滞;儿童少年精神分裂症和Rett综合征。
(三)鉴别诊断。儿童孤独症需要与广泛性发育障碍的其他亚型以及其他儿童常见精神、神经疾病进行鉴别。
1.Asperger氏综合征。
Asperger氏综合征以社会交往障碍和兴趣、活动局限、刻板和重复为主要临床表现,言语和智能发育正常或基本正常。和儿童孤独症患儿相比,Asperger氏综合征患儿突出表现为社交技能的缺乏,言语交流常常围绕其感兴趣的话题并过度书面化,对某些学科或知识可能有强烈兴趣,动作笨拙,运动技能发育落后。
2.非典型孤独症。
发病年龄超过3岁或不同时具备临床表现中的3个核心症状,只具备其中2个核心症状时诊断为非典型孤独症。非典型孤独症可见于极重度智能低下的患儿、智商正常或接近正常的患儿,也可见于儿童孤独症患儿到学龄期时部分症状改善或消失,不再完全符合儿童孤独症诊断者。
3.Rett氏综合征。
Rett氏综合征几乎仅见于女孩,患儿早期发育正常,大约6~24个月时起病,表现出言语、智能、交往能力等的全面显著倒退和手运动功能丧失等神经系统症状。以下几点对鉴别诊断具有重要作用:①患儿无主动性交往,对他人呼唤等无反应,但可保持“社交性微笑”,即微笑地注视或凝视他人;②手部刻板动作,这是该障碍的特征性表现,可表现为“洗手”、“搓手”等刻板动作;③随着病情发展,患儿手部抓握功能逐渐丧失;④过度换气;⑤躯干共济运动失调。
4.童年瓦解性障碍。
又称Heller综合征、婴儿痴呆。患儿2岁以前发育完全正常,起病后已有技能迅速丧失,并出现和儿童孤独症相似的交往、交流障碍及刻板、重复的动作行为。该障碍与正常发育一段时期后才起病的儿童孤独症较难鉴别。主要鉴别点在于Heller综合征患儿起病后所有已有的技能全面倒退和丧失,难以恢复。
5.言语和语言发育障碍。
该障碍主要表现为言语理解或表达能力显著低于应有水平。患儿非言语交流无明显障碍,社会交往良好,无兴趣狭窄和刻板重复的行为方式。
6.精神发育迟滞。
精神发育迟滞患儿的主要表现是智力低下和社会适应能力差,但仍然保留与其智能相当的交流能力,没有孤独症特征性的社会交往和言语交流损害,同时兴趣狭窄和刻板、重复行为也不如孤独症患儿突出。
7.儿童少年精神分裂症。
儿童少年精神分裂症多起病于少年期,极少数起病于学龄前期,无3岁前起病的报道,这与儿童孤独症通常起病于婴幼儿期不同。该症部分临床表现与儿童孤独症类似,如孤僻离群、自语自笑、情感淡漠等,还存在幻觉、病理性幻想或妄想等精神病性症状。该症患儿可能言语减少,甚至缄默,但言语功能未受到实质性损害,随着疾病缓解,言语功能可逐渐恢复。儿童少年精神分裂症药物治疗疗效明显优于儿童孤独症,部分患儿经过药物治疗后可以达到完全康复的水平。
8.注意缺陷多动障碍。
注意缺陷多动障碍的主要临床特征是活动过度、注意缺陷和冲动行为,但智能正常。孤独症患儿,特别是智力正常的孤独症患儿也常有注意力不集中、活动多等行为表现,容易与注意缺陷多动障碍的患儿混淆。鉴别要点在于注意缺陷多动障碍患儿没有社会交往能力质的损害、刻板行为以及兴趣狭窄。
9.其他。
需要与儿童孤独症鉴别的疾病还有严重的学习障碍、选择性缄默症和强迫症等。
四、干预治疗
儿童孤独症的治疗以教育干预为主,药物治疗为辅。因儿童孤独症患儿存在多方面的发育障碍及情绪行为异常,应当根据患儿的具体情况,采用教育干预、行为矫正、药物治疗等相结合的综合干预措施。
(一)教育干预。教育干预的目的在于改善核心症状,同时促进智力发展,培养生活自理和独立生活能力,减轻残疾程度,改善生活质量,力争使部分患儿在成年后具有独立学习、工作和生活的能力。
1.干预原则。
(1)早期长程。应当早期诊断、早期干预、长期治疗,强调每日干预。对于可疑的患儿也应当及时进行教育干预。
(2)科学系统。应当使用明确有效的方法对患儿进行系统的教育干预,既包括针对孤独症核心症状的干预训练,也包括促进患儿身体发育、防治疾病、减少滋扰行为、提高智能、促进生活自理能力和社会适应能力等方面的训练。
(3)个体训练。针对儿童孤独症患儿在症状、智力、行为等方面的问题,在评估的基础上开展有计划的个体训练。对于重度儿童孤独症患儿,早期训练时的师生比例应当为1:1。小组训练时也应当根据患儿发育水平和行为特征进行分组。
(4)家庭参与。应当给予患儿家庭全方位的支持和教育,提高家庭参与程度,帮助家庭评估教育干预的适当性和可行性,并指导家庭选择科学的训练方法。家庭经济状况、父母心态、环境和社会支持均会影响患儿的预后。父母要接受事实,妥善处理患儿教育干预与生活、工作的关系。
2.干预方法。
(1)行为分析疗法(ABA)。
原理与目的:ABA采用行为主义原理,以正性强化、负性强化、区分强化、消退、分化训练、泛化训练、惩罚等技术为主,矫正孤独症患儿的各类异常行为,同时促进患儿各项能力的发展。
经典ABA的核心是行为回合训练法(DTT),其特点是具体和实用,主要步骤包括训练者发出指令、患儿反应、训练者对反应作出应答和停顿,目前仍在使用。现代ABA在经典ABA的基础上融合其他技术,更强调情感与人际发展,根据不同的目标采取不同的步骤和方法。
用于促进儿童孤独症患儿能力发展、帮助患儿学习新技能时主要采取以下步骤:
①对患儿行为和能力进行评估,对目标行为进行分析。②分解任务并逐步强化训练,在一定的时间内只进行某项分解任务的训练。③患儿每完成一个分解任务都必须给予奖励(正性强化),奖励物主要是食品、玩具和口头、身体姿势的表扬,奖励随着患儿的进步逐渐隐退。④运用提示和渐隐技术,根据患儿的能力给予不同程度的提示或帮助,随着患儿对所学内容的熟练再逐渐减少提示和帮助。⑤两个任务训练间需要短暂的休息。
(2)孤独症以及相关障碍患儿治疗教育课程(TEACCH)。
原理与目的:儿童孤独症患儿虽然存在广泛的发育障碍,但在视觉方面存在一定优势。应当充分利用患儿的视觉优势安排教育环境和训练程序,增进患儿对环境、教育和训练内容的理解、服从,以全面改善患儿在语言、交流、感知觉及运动等方面存在的缺陷。
步骤:①根据不同训练内容安排训练场地,要强调视觉提示,即训练场所的特别布置,玩具及其他物品的特别摆放。②建立训练程序表,注重训练的程序化。③确定训练内容,包括儿童模仿、粗细运动、知觉、认知、手眼协调、语言理解和表达、生活自理、社交以及情绪情感等。④在教学方法上要求充分运用语言、身体姿势、提示、标签、图表、文字等各种方法增进患儿对训练内容的理解和掌握。同时运用行为强化原理和其他行为矫正技术帮助患儿克服异常行为,增加良好行为。该课程适合在医院、康复训练机构开展,也适合在家庭中进行。
(3)人际关系发展干预(RDI)。
RDI是人际关系训练的代表。其他方法还有地板时光、图片交换交流系统、共同注意训练等。
原理:目前认为共同注意缺陷和心理理论缺陷是儿童孤独症的核心缺陷。共同注意缺陷是指患儿自婴儿时期开始不能如正常婴儿一样形成与养育者同时注意某事物的能力。心理理论缺陷主要指患儿缺乏对他人心理的推测能力,表现为缺乏目光接触、不能形成共同注意、不能分辨别人的面部表情等,因此患儿无社会参照能力,不能和他人分享感觉和经验,无法与亲人建立感情和友谊。RDI通过人际关系训练,改善患儿的共同注意能力,加深患儿对他人心理的理解,提高患儿的人际交往能力。
步骤:①评估确定患儿人际关系发展水平。②根据评估结果,依照正常儿童人际关系发展的规律和次序,依次逐渐开展目光注视-社会参照-互动-协调-情感经验分享-享受友情等能力训练。③开展循序渐进的、多样化的训练游戏活动项目。活动多由父母或训练老师主导,内容包括各种互动游戏,例如目光对视、表情辨别、捉迷藏、“两人三腿”、抛接球等。要求训练者在训练中表情丰富夸张但不失真实,语调抑扬顿挫。
(4)其他干预方法。
地板时光训练也将人际关系和社会交往作为训练的主要内容,与RDI不同的是,地板时光训练是以患儿的活动和兴趣决定训练的内容。训练中,训练者在配合患儿活动的同时,不断制造变化、惊喜和困难,引导患儿在自由愉快的时光中提高解决问题的能力和社会交往能力。训练活动分布在日常生活的各个时段。
应当充分考虑时间、经济等因素,慎重选择感觉统合治疗、听觉统合治疗等辅助治疗方法。
(二)药物治疗。目前尚缺乏针对儿童孤独症核心症状的药物,药物治疗为辅助性的对症治疗措施。
1.基本原则。
(1)权衡发育原则:0~6岁患儿以康复训练为主,不推荐使用药物。若行为问题突出且其他干预措施无效时,可以在严格把握适应证或目标症状的前提下谨慎使用药物。6岁以上患儿可根据目标症状,或者合并症影响患儿生活或康复训练的程度适当选择药物。
(2)平衡药物副反应与疗效的原则:药物治疗对于儿童孤独症只是对症、暂时、辅助的措施,因此是否选择药物治疗应当在充分考量副作用的基础上慎重决定。
(3)知情同意原则:儿童孤独症患儿使用药物前必须向其监护人说明可能的效果和风险,在充分知情并签署知情同意书的前提下使用药物。
(4)单一、对症用药原则:作为辅助措施,仅当某些症状突出(如严重的刻板重复、攻击、自伤、破坏等行为,严重的情绪问题,严重的睡眠问题以及极端多动等)时,才考虑使用药物治疗。应当根据药物的类别、适应证、安全性与疗效等因素选择药物,尽可能单一用药。
(5)逐渐增加剂量原则:根据儿童孤独症患儿的年龄、体重、身体健康状况等个体差异决定起始剂量,视临床效果和副反应情况逐日或逐周递增剂量,直到控制目标症状。药物剂量不得超过药物说明书推荐的剂量。
2.各类药物的主要副反应。
(1)抗精神病药。
主要包括震颤、手抖、肌肉强直等锥体外系副反应,以及体重增加、催乳素升高等神经内分泌副反应,对部分患儿有镇静作用。偶见口干、恶心、呕吐等胃肠道反应。
(2)抗抑郁药。
包括肠胃道不适、厌食、恶心、腹泻、头痛、焦虑、神经质、失眠、倦怠、流汗、颤抖、目眩或头重脚轻。肝肾功能不良者慎用或禁用。
(3)多动、注意缺陷治疗药物。
包括上腹部不适、恶心、乏力、心慌及血压升高等。
3.中医药治疗。
近年来有运用针灸、汤剂等中医方法治疗儿童孤独症的个案报告,但治疗效果有待验证。
五、预后及其影响因素
儿童孤独症一般预后较差。近年来,随着诊断能力、早期干预、康复训练质量的提高,儿童孤独症的预后正在逐步改善。部分儿童孤独症患儿的认知水平、社会适应能力和社交技巧可以达到正常水平。
儿童孤独症的预后受到多种因素的影响,包括:
(一)诊断和干预的时间。早期诊断并在发育可塑性最强的时期(一般为6岁以前)对患儿进行长期系统的干预,可最大程度改善患儿预后。对于轻度、智力正常或接近正常的儿童孤独症患儿,早期诊断和早期干预尤为重要。
(二)早期言语交流能力。早期言语交流能力与儿童孤独
症预后密切相关,早期(5岁前)或在确诊为儿童孤独症之前已有较好言语功能者,预后一般较好。
(三)病情严重程度及智力水平。儿童孤独症患儿的预后受病情严重程度和智力水平影响很大。病情越重,智力越低,预后越差;反之,患儿病情越轻,智力越高,预后越好。
(四)有无伴发疾病。儿童孤独症患儿的预后还与伴发疾病相关。若患儿伴发脆性X染色体综合征、结节性硬化、精神发育迟滞、癫痫等疾病,预后较差。充分了解影响患儿预后的因素,积极采取治疗措施,对改善患儿病情,促进患儿发展具有重要的意义。

北京密云中港汇晟儿童行为矫正中心

相关康复与培训会员机构lugang 发表了文章 • 0 个评论 • 2165 次浏览 • 2016-01-28 18:15 • 来自相关话题

     中港汇晟是为自闭症儿童提供教育、康复训练的非盈利民办机构;是北京市孤独症康复协会支持、密云县政府和密云县残联重点扶持项目。

其特色是:

1、规模大:一期占地面积30亩,建筑面积达1.3万余平方米。是迄今为止国内最大的自闭症训练场地;机构地处以绿色为特征、以国际为水准、以高端重大项目为支撑,宜居、宜业、宜游的“绿色国际休闲之都”的北京密云,环境优美,空气新鲜。

2、技术力量强:是北京市孤独症康复协会的指导机构;拥有自闭症领域资深(从业10年)专业人员为核心的教学团队。

3、服务理念紧贴实际:为每个孩子量身打造一对一的服务模式;为每个家长提供贴心周到的服务环境;为孩子尽快融入社会、减轻家庭负担、社会和谐做出贡献。

4、训练模式科学有效:运用国际上通行的ABA理论,与中国儿童教育特点相结合的科学的训练方法。

具体是:对每个儿童的发育、智力和症状进行科学评估,测定儿童缺陷方面及等级,为干预提供方向。教学评估则为设计符合每个儿童实际情况的干预计划提供依据,从而实施个别化训练、小组活动、运动发展、融合教育。此外,还将利用自然环境(种植、养殖等)进行训练和职业技能的培训。

5、服务全面:食宿方便:机构提供家长宿舍和内部食堂;交通方便,对有特别需要者,可提供接送班车。

6、前景广阔:

中心发展将实现集康复训练、职业培训、托养等一条龙式的服务。
咨询电话:010-69076899 13651171125 13910578129
公司地址 北京密云经济开发区康宝路23号 查看全部
     中港汇晟是为自闭症儿童提供教育、康复训练的非盈利民办机构;是北京市孤独症康复协会支持、密云县政府和密云县残联重点扶持项目。

其特色是:

1、规模大:一期占地面积30亩,建筑面积达1.3万余平方米。是迄今为止国内最大的自闭症训练场地;机构地处以绿色为特征、以国际为水准、以高端重大项目为支撑,宜居、宜业、宜游的“绿色国际休闲之都”的北京密云,环境优美,空气新鲜。

2、技术力量强:是北京市孤独症康复协会的指导机构;拥有自闭症领域资深(从业10年)专业人员为核心的教学团队。

3、服务理念紧贴实际:为每个孩子量身打造一对一的服务模式;为每个家长提供贴心周到的服务环境;为孩子尽快融入社会、减轻家庭负担、社会和谐做出贡献。

4、训练模式科学有效:运用国际上通行的ABA理论,与中国儿童教育特点相结合的科学的训练方法。

具体是:对每个儿童的发育、智力和症状进行科学评估,测定儿童缺陷方面及等级,为干预提供方向。教学评估则为设计符合每个儿童实际情况的干预计划提供依据,从而实施个别化训练、小组活动、运动发展、融合教育。此外,还将利用自然环境(种植、养殖等)进行训练和职业技能的培训。

5、服务全面:食宿方便:机构提供家长宿舍和内部食堂;交通方便,对有特别需要者,可提供接送班车。

6、前景广阔:

中心发展将实现集康复训练、职业培训、托养等一条龙式的服务。
咨询电话:010-69076899 13651171125 13910578129
公司地址 北京密云经济开发区康宝路23号

北京市昌平区慧聪树儿童康复教育研究所

相关康复与培训会员机构chenzhenhua 发表了文章 • 0 个评论 • 2070 次浏览 • 2016-01-28 18:00 • 来自相关话题

机构简介:

北京慧聪树儿童康复教育研究所是一所由爱心人士组成的致力于帮助听障儿童和自闭症儿童的康复训练机构。本机构下属一所融合幼儿园,康复中心由语训部,向日葵部(自闭症康复训练部门),感统部组成。
 
联 系 人: 陈振华 
联系电话:15311589786
邮    箱: 498107510@qq.com
公司地址:北京昌平北七家镇白庙东街  查看全部
机构简介:

北京慧聪树儿童康复教育研究所是一所由爱心人士组成的致力于帮助听障儿童和自闭症儿童的康复训练机构。本机构下属一所融合幼儿园,康复中心由语训部,向日葵部(自闭症康复训练部门),感统部组成。
 
联 系 人: 陈振华 
联系电话:15311589786
邮    箱: 498107510@qq.com
公司地址:北京昌平北七家镇白庙东街 

彩虹村庄康复中心------一切为了孩子

相关康复与培训会员机构duli 发表了文章 • 0 个评论 • 3431 次浏览 • 2016-01-28 17:46 • 来自相关话题

机构简介 
 
    北京市朝阳区彩虹村庄康复中心,经北京市朝阳区残疾人联合会批准、北京市朝阳区民政局登记注册的非营利性孤独症儿童康复训练机构,是北京市残疾人联合会批准的孤独症儿童康复定点机构。
彩虹村庄康复中心以社会公益为主导,秉承“忠诚事业、勤奋工作、完善自己、服务社会”的工作指导方针,依据科学的专业评估,围绕孤独症儿童最紧迫的康复需求,采取家长同步参与的全日制,采用多角度、多形式、医教结合的综合干预服务,推动康复进程。为孤独症儿童及其家长提供切实、有效的康复服务。
机构师资专业性强,整齐统一,一线教师均毕业于特教、康复专业,全部取得中残联、市残联孤独症康复教师上岗证书。并聘请国内外权威机构的专家作为专家顾问,把先进的教学模式和理念带给彩虹村庄康复中心,从而使中心形成“内有骨干挑梁,外有专家护航”的人才保障机制,确保了康复训练和服务的技术含量。
    机构环境优美,园区占地面积近150000平方米,7860平方米室内训练环境,1000平方米室外运动场,可同时满足200名儿童训练需求。
电   话:010-84310165
手   机:13801231768、13810432051
联系人:杜老师

交通提示
自驾车:
由东五环姚家园桥上机场二高速,金榆路(东窑)出口,沿辅路向右转向金榆路,前行过第二个红绿灯200米右侧即到。

公共交通:
1、北四环学院桥东,乘983公交车到东窑村下车即到。
2、由北京站乘地铁2号线朝阳门站换6号线,草房下车。
3、由西客站乘地铁9号线白石桥南路换乘地铁6号线,草房下车。
4、由北京南站乘4号线平安里站换乘6号线,草房下车。
凡来康复中心的家长,请提前电话告知,中心在草房有班车接。


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机构简介 
 
    北京市朝阳区彩虹村庄康复中心,经北京市朝阳区残疾人联合会批准、北京市朝阳区民政局登记注册的非营利性孤独症儿童康复训练机构,是北京市残疾人联合会批准的孤独症儿童康复定点机构。
彩虹村庄康复中心以社会公益为主导,秉承“忠诚事业、勤奋工作、完善自己、服务社会”的工作指导方针,依据科学的专业评估,围绕孤独症儿童最紧迫的康复需求,采取家长同步参与的全日制,采用多角度、多形式、医教结合的综合干预服务,推动康复进程。为孤独症儿童及其家长提供切实、有效的康复服务。
机构师资专业性强,整齐统一,一线教师均毕业于特教、康复专业,全部取得中残联、市残联孤独症康复教师上岗证书。并聘请国内外权威机构的专家作为专家顾问,把先进的教学模式和理念带给彩虹村庄康复中心,从而使中心形成“内有骨干挑梁,外有专家护航”的人才保障机制,确保了康复训练和服务的技术含量。
    机构环境优美,园区占地面积近150000平方米,7860平方米室内训练环境,1000平方米室外运动场,可同时满足200名儿童训练需求。
电   话:010-84310165
手   机:13801231768、13810432051
联系人:杜老师

交通提示
自驾车:
由东五环姚家园桥上机场二高速,金榆路(东窑)出口,沿辅路向右转向金榆路,前行过第二个红绿灯200米右侧即到。

公共交通:
1、北四环学院桥东,乘983公交车到东窑村下车即到。
2、由北京站乘地铁2号线朝阳门站换6号线,草房下车。
3、由西客站乘地铁9号线白石桥南路换乘地铁6号线,草房下车。
4、由北京南站乘4号线平安里站换乘6号线,草房下车。
凡来康复中心的家长,请提前电话告知,中心在草房有班车接。


 

小雨滴儿童行为矫正中心------让孤独的孩子不再孤独

相关康复与培训会员机构linyawei 发表了文章 • 0 个评论 • 1978 次浏览 • 2016-01-28 17:31 • 来自相关话题

机构简介: 
    北京市平谷区小雨滴儿童行为矫正中心是由北京大学第六医院指导,平谷区残疾人联合会扶持的特殊儿童康复训练中心,也是平谷区首家经过政府认定的为孤独症(自闭症)及相关发育障碍儿童提供早期干预的民办非企业康复机构。

     “小雨滴”遵从儿童心理发育年龄的发展水平,尊重孤独症儿童的自身特质,设置符合孤独症儿童特点的教学环境,依据科学的专业评估,为在训儿童提供符合与其个体能力相适应的教学课程,并根据儿童进步情况,及时调整课程配置和教学目标。教学训练以“应用行为分析(ABA)”的理论为支持,根据儿童个体差异,在不同的干预训练阶段,采用科学、恰当的教学方法,综合运用回合试验(DTT)、结构化教学(TEACCH)、图片交换沟通系统(PECS)、人际关系发展干预(RDI)、地板时光(Floor time)等方法。

     “小雨滴”采用特殊教育课程与家庭训练相结合的干预模式,根据儿童的年龄、障碍程度,分别制定有针对性的个别化康复训练计划和个别化家庭训练计划,通过分班、分级的递进序列实施,从而最大程度地适应儿童的个体差异和在各个教学阶段的需求,以获得最大的干预效果。

     立足当下,展望未来,“小雨滴”将以举办继续教育培训、国际交流与研讨等形式,促进孤独症康复体系的建立与完善。
 
咨询电话:010-89978656  13601207565 林老师
电子邮箱:pgxiaoyudi@163.com
地址:北京市平谷区残疾人职业康复中心(平谷残联)三层下电梯左转312
乘车路线:乘坐地铁2号线或13号线到东直门站,东直门乘坐852(高速)或918(快)路公交车,世纪广场下车,向北走500米见平谷区残疾人职业康复中心即到。 查看全部
机构简介: 
    北京市平谷区小雨滴儿童行为矫正中心是由北京大学第六医院指导,平谷区残疾人联合会扶持的特殊儿童康复训练中心,也是平谷区首家经过政府认定的为孤独症(自闭症)及相关发育障碍儿童提供早期干预的民办非企业康复机构。

     “小雨滴”遵从儿童心理发育年龄的发展水平,尊重孤独症儿童的自身特质,设置符合孤独症儿童特点的教学环境,依据科学的专业评估,为在训儿童提供符合与其个体能力相适应的教学课程,并根据儿童进步情况,及时调整课程配置和教学目标。教学训练以“应用行为分析(ABA)”的理论为支持,根据儿童个体差异,在不同的干预训练阶段,采用科学、恰当的教学方法,综合运用回合试验(DTT)、结构化教学(TEACCH)、图片交换沟通系统(PECS)、人际关系发展干预(RDI)、地板时光(Floor time)等方法。

     “小雨滴”采用特殊教育课程与家庭训练相结合的干预模式,根据儿童的年龄、障碍程度,分别制定有针对性的个别化康复训练计划和个别化家庭训练计划,通过分班、分级的递进序列实施,从而最大程度地适应儿童的个体差异和在各个教学阶段的需求,以获得最大的干预效果。

     立足当下,展望未来,“小雨滴”将以举办继续教育培训、国际交流与研讨等形式,促进孤独症康复体系的建立与完善。
 
咨询电话:010-89978656  13601207565 林老师
电子邮箱:pgxiaoyudi@163.com
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乘车路线:乘坐地铁2号线或13号线到东直门站,东直门乘坐852(高速)或918(快)路公交车,世纪广场下车,向北走500米见平谷区残疾人职业康复中心即到。

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公告栏admin 发表了文章 • 0 个评论 • 1127 次浏览 • 2015-12-31 15:04 • 来自相关话题

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